[發明專利]4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法

有效

• 申請號: 201210231956.3
• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN102718720A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 施金普;魏天海;韓斌;張達
• 申請（專利權）人: 寧波九勝創新醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 余姚德盛專利代理事務所(普通合伙) 33239
• 代理人: 胡小永

技術領域

本發明屬醫藥等精細化工產品的制備技術領域，涉及一種依曲韋林關鍵中間體的氯代物的制備技術領域，具體地，本發明涉及4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(式Ⅳ)的制備方法。

背景技術

依曲韋林(Etravirine)(式Ⅴ)，第二代非核苷類逆轉錄酶抑制劑，聯用其它抗逆轉錄病毒藥物，用于艾滋病毒感染患者。

依曲韋林的結構式如(Ⅴ)：

生產中制備依曲韋林的關鍵中間體為4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，結構式如(Ⅳ)

4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅳ)是制備依曲韋林的關鍵中間體，已有的報道(WO?2012001695；ChemMedChem,20094(9),1537-1545；WO?2008080964等)合成Ⅳ，是以4-氨基苯腈為起始原料，先后與單腈胺、丙二酸二乙酯、三氯氧磷反應，進而得到氯代中間體Ⅳ，反應式如下：

此路線中的起始原料4-氨基苯腈毒性較大，大規模使用時對工人及環境有一定的危害；氯代中間體產物Ⅳ收率不高，導致原材料的浪費；且4-氨基苯腈價格相對較高，導致依曲韋林氯代中間體及依曲韋林的最終用藥成本增加。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，該方法4-氨基苯甲酰胺為起始原料，操作安全，原材料價格低廉，無毒性；產物純度好，每步收率高于80%。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法，包括如下步驟：

第一步，使式I所示的4-氨基苯甲酰胺與單腈胺反應，制備得到式II所示的4-胍基苯甲酰胺；

第二步，使所述第一步得到的4-胍基苯甲酰胺在丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯的相應甲醇鈉甲醇溶液或乙醇鈉乙醇溶液中反應，反應完畢后，得到式III所示的化合物III的粗品，所述粗品通過在一定溶劑中精制得到所述化合物III的純品；

第三步，使所述第二步得到所述化合物III的純品在有機溶劑中，有機堿的存在下，與三氯氧磷一步反應，得到產物式IV所示的4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈。

所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺與單腈胺的反應條件是：pH3-4,反應溫度80-100℃，反應時間6-20h，優選的是，所述pH值通過添加無機酸控制。

更優選的是：在所述第一步中，所述式I所示的4-氨基苯甲酰胺與單腈胺的反應條件是：pH3-4，反應溫度100℃，反應時間12h，所述pH值通過添加鹽酸或者硝酸控制。

所述第二步中，所述化合物III的粗品使用低級醇/水為精制溶劑，并且所述低級醇與水的體積比為1:9至9:1。其中，低級醇是根據醇碳鏈的相對長短的稱呼，本文中所述低級醇是指碳鏈較短的醇類，即指碳原子數小于6的醇。優選的是，所述低級醇為乙醇，并且所述乙醇與水的體積比為9:1。更優選的是，所述低級醇是甲醇，并且所述甲醇與水的體積比為9:1。

所述第三步中，所述有機溶劑選自甲苯、二甲苯和苯甲醚中的任意一種。

所述第三步中，所述反應溫度為100-120℃；優選的是，所述反應溫度為110℃。

所述第三步中，所述有機堿為叔胺。優選的是，所述有機堿為三乙胺或者N,N-二異丙基乙胺。

本發明與現有技術相比，具有如下優點：

（1）本發明的第一步反應中使用了價廉且基本無毒的4-氨基苯甲酰胺，即以4-氨基苯甲酰胺與單腈胺，在一定pH水溶液中、一定溫度下、反應一定時間，較高收率地制備出4-胍基苯甲酰胺（Ⅱ）。

（2）本發明該方法4-氨基苯甲酰胺為起始原料，無毒性大規模使用時對工人和環境也沒有危害，因此生產操作安全，更加適合于工業化的大規模生產。另外，4-氨基苯甲酰胺為原材料，其價格低廉；產物純度好，收率高。因此，降低了用藥成本，具有較高的經濟價值。

附圖說明

圖1是本發明4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制備方法的反應流程示意圖。

具體實施方式