[發明專利]一種阿扎胞苷的合成方法

無效

• 申請號: 201210231079.X
• 申請日: 2012-07-05
• 公開（公告）號: CN103524584A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 尹新明
• 申請（專利權）人: 天津九海醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物合成工藝領域，具體涉及一種阿扎胞苷的合成方法。?

背景技術

骨髓增生異常綜合征(MDS)?是一種源于造血干或祖細胞水平損傷而產生的克隆性疾病，以難治性白血細胞減少和易轉化為急性白血病為特征。新的治療目的在于改善血液學指標和希望能可以阻止疾病進展。而阿扎胞苷注射液不僅僅是新的治療中一條有效途徑，并且還對后續延展的癥狀有很好的緩解作用。因此開展注射用阿扎胞苷的臨床研究和注冊上市工作可以使更多骨髓增生異常綜合征患者得到有效治療。對于國內企業而言，加快新產品的引進將會掌握市場的主動權，從而贏得先機。若能成功開發注射用阿扎胞苷，必將具有非常好的市場潛力和廣泛的臨床應用前景。在2014你那以前完成放大生產，快速搶占市場銷售收入，預計銷售收入可達4000萬，利稅達800萬。?

阿扎胞苷是由美國Pharmion公司研究開發的DNA甲基轉移酶抑制劑。該藥2004年在美國首次上市，商品名為Vidaza，臨床上主要用于治療骨髓增生異常綜合癥。其作用機制是阿扎胞苷經磷酸化后結合到DNA分子上，DNA甲基轉移酶錯誤地識別氮雜胞苷，發生甲基化反應，形成共價結合產物，DNA甲基轉移酶的活性被抑制發生降解，引起腫瘤組織中DNA甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢復表達從而抑制腫瘤細胞。阿扎胞苷是第一個開發成功的DNA甲基轉移酶抑制劑，也是第一個基于腫瘤表基因異常開發的新型抗腫瘤藥物。?

而現有阿扎胞苷合成路線的包括如下三種：?

合成路線一，試驗步驟如下：

該方法以5-氮雜胞嘧啶為原料，經三甲基硅保護后與1-溴-2,3,5-三-O-乙酰基-D-核糖在無催化劑下發生成苷反應，然后氨解脫保護基，重結晶得到阿扎胞苷，其合成路線如下：

合成路線二，試驗步驟如下：

該方法以5-氮雜胞嘧啶為原料，經三甲基硅保護后與1-O-乙酰基-2,3,5-三-苯甲酰基-β-D-核糖在路易斯酸四氯化錫的催化下對接成苷，醇解脫保護基后重結晶得到阿扎胞苷，其合成路線如下：

合成路線三，試驗步驟如下：

該方法以5-氮雜胞嘧啶為原料，經三甲基硅保護后與1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸四氯化錫的催化下對接成苷，醇解脫保護基后重結晶得到阿扎胞苷，其合成路線如下：

????三條路線的合成思路基本相同，都是以保護的β-D-核糖為原料與三甲基硅基保護的氮雜胞嘧啶在路易斯酸的催化下對接后去保護得到阿扎胞苷。

路線一的合成工藝中存在著明顯的缺陷。首先，在無催化劑下進行反應，反應時間過長，在室溫下反應3天。其次，阿扎胞苷粗品重結晶的得率較低，僅為35%，使得最終總得率僅為11%。?

路線二的合成工藝中也存在著很大的缺陷。第一，使用路易斯酸四氯化錫為催化劑，使得最終原料藥中的錫超標不適合人類使用。第二，使用路易斯酸四氯化錫為催化劑使得在后處理過程中容易乳化，不易分層。第三，為了分離不易溶的錫鹽必須加入過濾一步，而錫鹽一般過濾很慢，因而不適合工業化生產。?

路線三以四乙酰核糖為原料，原料易得，質量較高，使用催化劑使反應時間縮短；采用醇解去保護的方法，操作簡單。整個工藝原料易得，操作簡單，收率較高，適合工業化生產。但以路易斯酸四氯化錫進行催化，同樣存在著原料藥金屬錫超標以及后處理易乳化不便的問題。?

發明內容

為克服現有技術上不足，本發明目的是在于提供一種原料易得，操作簡單，收率較高的阿扎胞苷的合成方法，確保了質量，避免了原料藥金屬錫超標以及后處理易乳化不便的問題。?

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：?

一種阿扎胞苷的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟一，以5-氮雜胞嘧啶和四乙酰核糖為原料，經三甲基硅保護后生成具有式（1）結構的化合物；

步驟二，式（1）結構的化合物與1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-核糖在路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）的催化下對接成式（2）結構的苷；

步驟二，上述式（2）結構的苷的醇解脫保護基后重結晶得到阿扎胞苷；本發明在對接成苷反應中以路易斯酸三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯（TMSOTf）代替四氯化錫，其合成路線如式表示：