[發明專利]制備生物活性制劑的方法

無效

• 申請號: 201210229873.0
• 申請日: 2003-12-04
• 公開（公告）號: CN102805734A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: F·布雷特施奈德;O·P·拉比諾;D·M·瓊斯;P·范克豪澤;A·普拉施
• 申請（專利權）人: CPS奧羅瑟爾有限責任公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權陸軍;孟慧嵐

本申請是國際申請日為2003年12月4日的國際申請PCT/US2003/038720進入中國、申請號為200380109653.3的題為“制備生物活性制劑的方法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域和背景技術

已經應用多種技術制備了生物活性劑的口服固體劑型，所述技術用于將粉狀生物活性劑物質與稀釋劑混合和用于使用基質(matrix)形成添加劑或基于膜的控釋包衣使混合物形成適于制備粉末填充的膠囊的物理形態(physical?form)、用于制備片劑的可壓片顆粒或適合于活性物質控釋的可包衣顆粒。本文中使用的術語″生物活性劑″包括藥物化合物、藥物組合物、維生素和營養素。

現有技術已經使用了多種濕法制粒、干法制粒、流化床、擠壓滾圓(extrusion-spheronization)和直接壓片技術制備顆粒或丸粒形式的粒子(particles)用于生產固體劑型。此外，噴霧干燥和噴霧冷凝技術也已經用于形成這類粒子。

流化床的應用是建立在在旋轉的流化床包衣機/制粒機內使用Wurster空氣懸浮柱或切向噴霧(tangential-spray)的頂端噴霧或底端噴霧技術的應用基礎之上的。用于包衣和/或制粒的設備在U.S.4,895,733、U.S.5,132,142和U.S.6,354,728中作了描述，所有的這些專利都引入本文作為參考。南非專利20000169描述了一些通過常規的滾圓(spheronization)技術制備的含高達90wt％藥學活性成分的藥物成丸制劑。

本文中使用的術語″丸″是指基本上為球形的顆粒，其長寬比(丸的長度除以相對于長90°的角度的寬度之比)小于約1.4，更優選小于約1.3，還更優選小于約1.2，尤其優選小于約1.1，最優選小于約1.05。

一方面，本發明包括旋轉裝置(rotating?device)的應用：推動在切向排列的表面上的粉末粒子引起粉末粒子在所述切向排列的表面上滾動。該方法產生具有控制密度的丸劑，例如高密度的丸劑。這些丸劑可配制成具有基質控釋性質或其它類型的釋放性質，取決于所用的賦形劑。這類丸劑可以：適合于在每個丸劑中包含高含量的生物活性劑，即90wt％以上、如95wt％以上、尤其是99wt％以上、甚至99.9wt％以上的生物活性劑；是基本上不需要進行任何分離步驟直接制備成粒徑分布狹窄的丸劑和含多種生物活性劑和/或控制釋放速率的包衣的丸劑，其中控制釋放速率的包衣保證活性劑的控制釋放和/或組合給藥有利的不相容試劑的物理分隔。所述丸劑可以包括緩釋、脈沖釋放、腸道釋放、速釋或這些釋放特性的組合。此外，本發明提供可任選地用于減少或避免有機溶劑的使用的新加工方法，該方法可產生較小的粒子，由于大大地減少了加工循環可減少加工步驟數和提高每個作業單位的總生產量。

發明內容

本發明提供適合于生物活性制劑的新丸劑和制備所述丸劑的新方法。所述丸劑包括核和任選的包裹該核的一層或一層以上的層。所述核和/或至少一層由粉末粒子形成。

本發明的方法包括使粉末粒子接觸、使它們相互粘附和通過滾動使粘附的粒子壓實。

本發明的方法包括將粉末粒子輸入(feeding?into)適合于使所述粒子接觸和粘附的裝置中。按照一實施方案，該方法可以由以粉末進料(feeding)開始。在這種情況下，丸劑的核由所述粉末粒子形成。使粉末粒子接觸以致于一些接觸導致粒子彼此粘附。通常優選使用可藥用的液體與由粉末形成丸劑的初始步驟相結合。

粒子由于形成粒子的物料的固有性質可以相互粘附。如果粉末粒子足夠粘它們將相互粘附。對于一些物料，這將取決于溫度。另外，粉末粒子的粘附性可以由可藥用的液體增強，其中可藥用的液體任選地含粘合劑。

按照另一實施方案，該方法在預先形成的丸粒(稱為核)的存在下進行。這類核可以是均勻的或可以具有內部結構。結構核包括由不同的物質制成的核，例如以層狀的形式排列，也包括具有不同密度區域(zones)的核。所述核可以按照本發明的方法制備。不過，也可使用通過任何其它的技術形成的核。

如果本發明的方法在有核的情況下進行，那么核將被包上由粉末粒子形成的層。所述核在促成粉末粒子附著于核的表面上這樣的條件下接觸到粉末粒子。然后另外的粉末粒子與已經附著于核表面上的粉末粒子接觸形成可以被特征化為其它的粉末粒子層，基本上按上述方法進行。以這種方法形成包裹核的粉末粒子層。

按照本發明，在由粉末粒子形成核和用由粉末粒子形成的層對核進行包衣的過程中，粒子形成緊密結合的或密實的層，它通常比起始產物更緊密或密實(即具有更高的堆密度)。