[發(fā)明專(zhuān)利]姜黃素殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束的制備方法及其應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210229335.1
• 申請(qǐng)日: 2012-07-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102743336A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃建;王科;胡富強(qiáng);吳先國(guó)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/10
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/10;A61K47/36;A61K31/12;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專(zhuān)利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及高分子前體藥物的合成領(lǐng)域，具體涉及一種姜黃素殼聚糖硬脂酸嫁接物膠束的制備方法及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

姜黃素（Curcumin，Cur,?1，7-二（4-羥基-5-甲氧基苯基)）-1，6-庚二烯-3，5-二酮），分子式為C₂₁H₂₀O₆，分子量368.?37，主鏈為不飽和脂族及芳香族基團(tuán)，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯和堿液中，不溶于水，微溶于苯和乙醚，在高溫或強(qiáng)酸、強(qiáng)堿環(huán)境中穩(wěn)定性較差，是一種光敏性很強(qiáng)的物質(zhì)，需避光保存，主要從姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)等植物的根或者莖中提取分離，在亞洲特別是印度和中國(guó)的藥用歷史悠久，并被作為一種天然的酚類(lèi)食品添加劑。姜黃素具有多種藥理活性,?這包括抗腫瘤、抗突變、抗增生、抗炎、抗氧化、抗人類(lèi)免疫缺陷病毒、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)肝臟和腎臟及抗纖維化等藥理作用,?姜黃素另一個(gè)重要特點(diǎn)就是對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人體的毒副作用很小,?即使在很高的劑量下,?也沒(méi)有出現(xiàn)任何明顯毒副作用。在抗腫瘤治療方面，姜黃素具有作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、多靶點(diǎn)、多途徑、抗腫瘤譜廣、交叉發(fā)揮抗腫瘤作用、毒副作用輕等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生命方面都有顯著療效。Sharma等用姜黃提取物治療標(biāo)準(zhǔn)化療方案耐藥的晚期結(jié)直腸癌患者四個(gè)月，發(fā)現(xiàn)口服姜黃提取物耐受性好且未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性；Cheng等在姜黃素前瞻性Ⅰ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服液姜黃素達(dá)8000mg/d三個(gè)月仍對(duì)人體無(wú)毒性，其中2例新切除的輸尿管膀胱癌患者中的1例、7例口腔粘膜白斑病中的2例、6例胃腸化生中的1例、4例宮頸上皮癌中的1例和6例鮑溫氏病中的2例可觀察到組織學(xué)改善；Lal?等用姜黃素（375m/d,?每日3?次,?口服6～22月）治療8?例眼窩特發(fā)性炎性假瘤患者,?在5?例完成療程患者中4?例完全治愈。其作用機(jī)制包括抗腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、抑制真核轉(zhuǎn)錄因子活化等幾個(gè)方面，Hartojo?等發(fā)現(xiàn)姜黃素通過(guò)調(diào)控NF-κB?（Nuclearfactor-kappa?B）通路發(fā)揮其作用，單獨(dú)使用姜黃素能抑制NF-κB活性并誘導(dǎo)Flo-1和OE33?食道腺癌細(xì)胞系的凋亡；Hilchie?等發(fā)現(xiàn)姜黃素能誘導(dǎo)PC3?前列腺癌細(xì)胞時(shí)間、劑量依賴性細(xì)胞凋亡，這種細(xì)胞毒性是由于細(xì)胞神經(jīng)酰胺的聚集和線粒體損傷引起由細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子和其他過(guò)氧化氫酶非依賴性進(jìn)程介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；另外臨床上姜黃素與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用可以明顯減輕阿霉素引起的心臟和腎臟毒性作用。姜黃素所表現(xiàn)出來(lái)的生物化學(xué)特性使其成為有史以來(lái)最強(qiáng)大的候選化學(xué)預(yù)防劑和抗癌劑之一，美國(guó)國(guó)立癌癥研究院已將其列為第3?代抗癌化學(xué)預(yù)防藥。

姜黃素發(fā)現(xiàn)至今，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道已經(jīng)超過(guò)上千篇，藥效活性非常明確，近年來(lái)更是免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是腫瘤治療領(lǐng)域（抗腫瘤、癌癥預(yù)防）的一個(gè)熱點(diǎn)化合物，但是為什么沒(méi)有能夠被開(kāi)發(fā)成為臨床上一個(gè)有效新藥？深入研究發(fā)現(xiàn)這與其水溶性不好、胃腸道吸收差、生物利用度低及體內(nèi)代謝迅速等特點(diǎn)有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)給患者每天口服500～8000?mg?姜黃素,?全身監(jiān)測(cè)不到姜黃素濃度,?只有當(dāng)口服達(dá)10～12?g?才能在少數(shù)患者體內(nèi)測(cè)到微量姜黃素；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)姜黃素口服絕大部分從糞便排出，僅有三分之一左右維持原型，而所吸收的大部分經(jīng)腸黏膜及肝臟時(shí)被轉(zhuǎn)化或代謝而清除，剩余部分又可能進(jìn)入腸肝循環(huán)而被進(jìn)一步代謝消除，因此姜黃素在胃腸道中代謝嚴(yán)重、首過(guò)效應(yīng)顯著，且存在腸肝循環(huán)，所以姜黃素在沒(méi)有達(dá)到病灶（如腫瘤組織）前，絕大部分已經(jīng)被代謝清除。如何改善姜黃素生物利用度,?制備生物利用度高、用藥量低的高效、強(qiáng)效制劑已經(jīng)成為近年來(lái)廣大姜黃素研究者亟待解決的課題和熱點(diǎn)。