[發明專利]2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工藝

在審

• 申請號: 201210229232.5
• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN103524489A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 李忠;董建生;徐曉勇;施順發;范葉峰;于廣;郭夢菲;王正榮;張芝平
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;上海生農生化制品有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D233/20;C07C205/28;C07C201/12
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明涉及有機化合物合成領域，具體地，本發明涉及2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工藝。

背景技術

2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶是由日本拜耳公司在20世紀80年代早期，以式A化合物(Nithiazine)為先導而合成得到的，雖然其生物活性較先導化合物有了明顯的提高，但是其光穩定性差阻礙了其商品化。雖然該化合物未能商品化，但對該化合物的結構優化及衍生一直在進行中。直至今日，2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶已經成為合成一些醫藥及農藥的重要中間體，廣泛應用于合成順硝烯類新煙堿類農藥。

已經報道的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法主要有以下三種：

方法一：

該方法以2-氯-5-氯甲基吡啶為起始原料，和乙二胺反應得到N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺，再和1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯反應合成2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。該路線的合成工藝已經成熟，國際上2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成一般均采用此路線。但其存在的主要缺點是：

(1)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反應時，乙二胺既參與反應物，又作為縛酸劑，投料比大，原料消耗多，導致成本增加。

(2)該路線以價格較貴的2-氯-5-氯甲基吡啶作為原料時，反應兩步才生成目標化合物，成本較高。

(3)在合成2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的過程中，需要用到原料1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯，在反應生成目標化合物時會放出甲硫醇，而甲硫醇具有難聞的氣味，環境保護要求很高。因此該路線為了吸收甲硫醇需要用到三級吸收裝置，不但增加了設備投入，增加成本，而且環境友好性差。

方法二：

該方法以偏二氯乙烯為原料，先硝化合成1,1-二氯-硝基乙烯，再和2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反應生成的N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺反應，生成2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。烯啶蟲胺的工藝中也采用類似的合成。但其存在的主要缺點是：

(1)該路線以價格較貴的2-氯-5-氯甲基吡啶作為原料時，反應兩步才生成目標化合物，成本較高。

(2)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反應時，乙二胺既參與反應物，又作為縛酸劑，投料比大，原料消耗多，導致成本增加。

(3)二氯硝基乙烯反應活潑，與2-氯-5-(亞甲基乙二胺)吡啶反應，收率不高。

方法三：

該方法用三氯硝基乙烯和N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺反應得到含氯的2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，再在酸性條件下反應生成目標產物。該路線存在的主要缺點是：

(1)三氯硝基乙烯需要從乙炔或四氯乙烷、四氟乙烷經多步路線制得，收率最高43%。四氟乙烷需在鹽酸條件下制得三氯硝基乙烯，設備腐蝕比較嚴重。

(2)該路線以價格較貴的2-氯-5-氯甲基吡啶作為起始原料，反應三步才生成目標化合物，成本較高。

(3)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反應時，乙二胺既參與反應物，又作為縛酸劑，投料比大，原料消耗多，導致成本增加。

因此，本領域迫切需要開發適合于工業化生產2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的新工藝。

發明內容

本發明的目的在于提供適合工業化生產2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成新工藝，該新工藝具有以下一個或多個優點：原料易得、條件溫和、操作簡便、環保且經濟。

在本發明的第一方面，提供了一種2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工藝，所述方法包括步驟(a1)：在惰性溶劑中，在縛酸劑存在下，使2-硝基亞甲基咪唑烷與2-氯-5-氯甲基吡啶反應，形成2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；

或者所述方法包括步驟(a2)：在惰性溶劑中，使2-硝基亞甲基咪唑烷與堿金屬氫氧化物MOH進行反應，形成2-硝基亞甲基咪唑烷的堿金屬鹽，然后再與2-氯-5-

氯甲基吡啶反應，形成2-氯-5-((2-(硝基亞甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：