[發明專利]一種英加韋林的合成方法

有效

• 申請號: 201210229076.2
• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN102757387A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 吳勇;朱義;海俐;劉威加;余永國
• 申請（專利權）人: 四川百利藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，涉及一種英加韋林的合成方法。

背景技術

英加韋林(ingavirin，化學名：5-((2-(1氫-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，是針對流感病毒，腺病毒感染的有效藥物。英加韋林為抗A型流感病毒新藥以及腫瘤化療的輔助用藥，無致突變、致癌、生殖毒性等副作用，無鎮靜作用，不會對精神運動產生影響，可在各種專業人士中使用。

申請號為WO9901103的專利申請中首次提到了化合物5-((2-(1氫-咪唑-4-基)乙基)氨基)-5-氧代戊酸)，即英加韋林，對病毒有較好的效果。文獻T.?A.?Kromova,?G.?A.?Zheltukhina.?Pharmaceutical?Chemistry?Journal.?Vol.?39,?No.?3,?2005報道了英加韋林的合成方法：以組胺二鹽酸鹽為原料，DMF為溶劑，與戊二酸酐反應得到英加韋林。該方法得到的英加韋林純度不高，不能通過純化得到高純度藥用英加韋林。通過直接對組胺進行重結晶，能夠除去有關的雜質，但是其收率較低，約50%，而且要重結晶兩次，工業化的成本大大提高。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中存在的不足，提供一種英加韋林的合成方法。該合成方法構思巧妙、流程簡單，能有效提高合成英加韋林的收率以及純度。

為實現上述目的，本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：

一種英加韋林的合成方法，包括以下步驟：

A、組胺或組胺鹽在堿性環境中與N保護劑X反應得到通式（II）化合物

；

B、通式（II）化合物在堿性環境中與N保護劑Y反應得到通式（III）化合物

；

C、通式（III）化合物脫去伯胺保護基R₁得到通式（IV）化合物

；

D、通式（IV）化合物與戊二酸酐反應生成通式(V)化合物；

；

E、通式(V)化合物脫去R₂，生成英加韋林

。

作為優選方式，所述步驟A中，R₁為乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、芐基、取代芐基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。

作為優選方式，所述步驟A中，N保護劑X選自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、芐基溴、芐基氯、取代芐基溴、取代芐基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。

作為優選方式，所述步驟A中，組胺或組胺鹽與N保護劑X的投料摩爾數比為：1:0.7~5。

作為優選方式，所述步驟A中，反應溫度為-40℃~100℃。

作為優選方式，所述步驟A中，所用的堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶、DMAP、DBU、嗎啉、N-甲基嗎啉或四氫吡咯中一種或多種。

作為優選方式，所述步驟A中，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀中一種或多種。

作為優選方式，所述步驟A中，所用的堿與組胺或組胺鹽的摩爾比例為：1~10:1。

作為優選方式，所述步驟B中，N保護劑Y選自芐基溴、芐基氯、取代芐基溴、取代芐基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。

作為優選方式，所述步驟B中，N保護劑Y與通式（II）化合物的摩爾比為：0.5~5:1。

作為優選方式，所述步驟B中，R₂為芐基、取代芐基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。

進一步優選，所述取代芐基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基為硝基、鹵素或C₁-C₃烴基中一種或多種。

作為優選方式，所述步驟B中，所用的堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一種或多種。

作為優選方式，所述步驟B中，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀中一種或多種。

作為優選方式，所述步驟B中，所用的堿與通式（II）化合物的摩爾數比為：1~10:1。

作為優選方式，所述步驟C中，脫去R₁的方法為氫解、堿脫或酸解。