[發明專利]一種英加韋林的合成方法

有效

• 申請號: 201210229076.2
• 申請日: 2012-07-04
• 公開（公告）號: CN102757387A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 吳勇;朱義;海俐;劉威加;余永國
• 申請（專利權）人: 四川百利藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種英加韋林的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

A、組胺或組胺鹽在堿性環境中與N保護劑X反應得到通式（II）化合物

；

B、通式（II）化合物在堿性環境中與N保護劑Y反應得到通式（III）化合物

；

C、通式（III）化合物脫去伯胺保護基R₁得到通式（IV）化合物

；

D、通式（IV）化合物與戊二酸酐反應生成通式(V)化合物

；

E、通式(V)化合物脫去R₂，生成英加韋林

。

2.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，R₁為乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、芐基、取代芐基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或三氯甲磺酸基。

3.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，N保護劑X選自乙酰氯、醋酐、三氟醋酐、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氯醋酐、三氯乙酸乙酯、三氯乙酸甲酯、芐基溴、芐基氯、取代芐基溴、取代芐基氯、甲磺酰氯、甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、三氯甲磺酰氯或三氯甲磺酸酐。

4.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，組胺或組胺鹽與N保護試劑X的投料摩爾數比為：1:0.7-5。

5.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，反應溫度為-40℃-100℃。

6.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，所用的堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶、DMAP、DBU、嗎啉、N-甲基嗎啉或四氫吡咯中一種或多種。

7.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀中一種或多種。

8.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟A中，所用的堿與組胺或組胺鹽的摩爾數比例為：1-10:1。

9.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟B中，N保護劑Y與通式（II）化合物的摩爾數比為：0.5-5:1。

10.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟B中，N保護劑Y選自芐基溴、芐基氯、取代芐基溴、取代芐基氯、二苯甲基溴、二苯甲基氯、取代二苯甲基溴、取代二苯甲基氯、三苯基氯甲烷、三苯基溴甲烷、取代三苯基氯甲烷或取代三苯基溴甲烷。

11.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟B中，R₂為芐基、取代芐基、二苯甲基、取代二苯甲基、三苯甲基或取代三苯甲基。

12.根據權利要求11所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述取代芐基、取代二苯甲基、取代三苯甲基中取代基為硝基、鹵素或C₁-C₃烴基中一種或多種。

13.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟B中，所用的堿選自三乙胺、二乙胺、二異丙基乙胺、二異丙胺、吡啶、DMAP或DBU中一種或多種。

14.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟B中，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀中一種或多種。

15.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟B中，所用的堿與通式（II）化合物的摩爾數比為：1-10:1。

16.根據權利要求1所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述步驟C中，脫去R₁的方法為氫解、堿脫或酸解。

17.根據權利要求16所述的一種英加韋林的合成方法，其特征在于：所述堿脫方法中所用的堿為甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。