[發(fā)明專利]肌酐催化合成聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物的工藝方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210225136.3
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102702535A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李弘;張全興;宗緒鵬;江偉;黃偉;齊運(yùn)彪;成娜;潘丙才
• 申請（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/06;C08G63/87
• 代理公司: 天津佳盟知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥用生物降解材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及利用無毒、無金屬生物質(zhì)催化劑催化合成高度生物安全性藥用生物降解聚合物的方法。

背景技術(shù)

近年來，采用控釋藥劑靶向治療病變的組織和細(xì)胞的方法，是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引領(lǐng)潮流的研究方向。采用生物相容性及降解性聚合物作為藥物載體，可以提高用藥的安全性和療效，特別是對于大部分存在細(xì)胞毒性的用于治療癌癥的藥物。因此國內(nèi)外對具有優(yōu)良生物相容性和高度生物安全性的載藥用生物降解材料的需求急劇增長。聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物是一種雙親性生物降解聚合物，在納米微粒載藥方面有著廣泛的應(yīng)用。目前該共聚物的合成主要采用方法：1.以聚乙二醇為引發(fā)劑，采用二價錫鹽為催化劑進(jìn)行丙交酯開環(huán)聚合合成聚乳酸—聚乙二醇；2.采用二價錫鹽為催化劑，聚乙二醇和商品化聚乳酸（采用二價錫鹽催化劑開環(huán)或縮聚合成）酯化脫水合成聚乳酸—聚乙二醇。近年來，各國科學(xué)家的研究已經(jīng)證明二價錫鹽具有細(xì)胞毒性，由于聚合反應(yīng)后很難完全將毒性含錫催化劑從聚合物中除去，因此采用以上方法合成的聚合物在用于負(fù)載藥物時存在安全性隱患。采用無毒、無金屬催化劑合成高度生物安全性聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)和藥物應(yīng)用領(lǐng)域中重要的研究方向。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是解決商品化聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物殘留二價錫鹽等重金屬或過渡金屬的問題，提供一種肌酐催化合成聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的工藝方法。該方法采用一種生物質(zhì)（人體內(nèi)精氨酸代謝生成物）有機(jī)胍——肌酐為催化劑，以D,L-乳酸（D,L-LA）或L-乳酸（L-LA）、聚乙二醇（PEG）或聚乙二醇單甲醚（MPEG）為原料，在優(yōu)選的催化劑添加量和優(yōu)選的反應(yīng)條件下通過本體熔融縮聚和酯化脫水兩步反應(yīng)合成了具有高度生物相容性和安全性的生物降解材料聚乳酸—聚乙二醇雙嵌段或三嵌段共聚物。

方法一、

肌酐催化乳酸、聚乙二醇單甲醚合成雙親性生物降解性聚乳酸-聚乙二醇雙嵌段共聚物的工藝方法，該方法利用人體內(nèi)精氨酸代謝產(chǎn)物生物質(zhì)——肌酐為催化劑，乳酸、聚乙二醇單甲醚為原料，經(jīng)無溶劑本體反應(yīng)合成具有高度生物安全性聚乳酸-聚乙二醇雙嵌段共聚物，具體包括：

合成路線：

合成步驟：

第1、在反應(yīng)釜中加入醫(yī)藥級質(zhì)量含量為90%的D,L乳酸或L-乳酸水溶液；重復(fù)抽真空—充氬氣操作三次后，在氬氛下加熱至120-160℃，脫水反應(yīng)1-6小時；然后，在1小時內(nèi)逐步減壓至100torr，在120-160℃下，反應(yīng)1-6小時；最后，在1小時內(nèi)逐步減壓至30torr，在120-160℃下，反應(yīng)1-6小時；

加入催化劑肌酐，控制肌酐相對乳酸單體質(zhì)量比為1:1000~1:20000，在1小時內(nèi)逐步減壓至10torr，在160-230℃下，反應(yīng)30-80小時，生成聚乳酸；

第2、在另一反應(yīng)釜中加入商品化聚乙二醇單甲醚和第一步反應(yīng)合成的含有肌酐催化劑的聚乳酸，控制聚乳酸和聚乙二醇單甲醚的摩爾比為1:1.2~1:1.0，將反應(yīng)釜減壓至小于5torr，在130-170℃下，反應(yīng)1-2小時，生成雙親性生物降解性聚乳酸—聚乙二醇雙嵌段共聚物。

該方法合成的含有肌酐催化劑的聚乳酸，數(shù)均分子量0.3-3.0×10⁴，PDI1.30-1.80；采用的聚乙二醇單甲醚，數(shù)均分子量0.6-6.0×10³；合成的聚乳酸-聚乙二醇雙嵌段共聚物，數(shù)均分子量Mn0.36-5.00×10⁴，PDI1.30~1.50。

方法二、

肌酐催化乳酸、聚乙二醇合成雙親性生物降解性聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物的工藝方法，該方法利用人體內(nèi)精氨酸代謝產(chǎn)物生物質(zhì)——肌酐為催化劑，乳酸、聚乙二醇為原料，經(jīng)無溶劑本體反應(yīng)合成具有高度生物安全性聚乳酸—聚乙二醇三嵌段共聚物，具體包括：

合成路線：

合成步驟：

第1、在反應(yīng)釜中加入醫(yī)藥級質(zhì)量含量為90%的D,L乳酸或L-乳酸水溶液，重復(fù)抽真空—充氬氣操作三次后，在氬氛下加熱至120-160℃，脫水反應(yīng)1-6小時；然后，在1小時內(nèi)逐步減壓至100torr，在120-160℃下，反應(yīng)1-6小時；最后，在1小時內(nèi)逐步減壓至30torr，在120-160℃下，反應(yīng)1-6小時；

加入催化劑肌酐，控制肌酐相對乳酸單體質(zhì)量比為1:1000~1:20000，在1小時內(nèi)逐步減壓至10torr，在160-230℃下，反應(yīng)30-80小時，生成聚乳酸；