[發明專利]2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210224812.5
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102746241A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 張三奇;邵藤;楊廣德;梅其炳;呂社民;王曉娟
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D239/95;C07D215/42;C07D277/82;A61K31/428;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 陸萬壽

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物技術領域，涉及2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

腫瘤是嚴重威脅人類健康的惡性疾病之一。近20年來，我國惡性腫瘤的發病率和死亡率不斷上升，腫瘤發病率約為200/10萬人，每年新發病例達220萬人以上，死亡約160多萬，在治患者600萬人以上。

目前腫瘤的治療手段仍然是傳統的手術治療、放射治療及藥物治療，但在很大程度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發新的抗腫瘤藥物具有重要意義。

近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的進展，對腫瘤發病機理有了更多的認識，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點，使抗腫瘤藥物的發展取得許多新的成就，如拓撲異構酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、PI3K抑制劑，mTOR抑制劑等。

在多數腫瘤細胞中，一些激酶呈現高表達或過度激活。針對這一特點，已經開發了吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗腫瘤藥物。但是，有些藥物應用于臨床后發現其有效率并不高，有些作用于單一靶點的藥物容易產生耐藥性。因此，研發新的抗腫瘤藥物或同時作用于多個靶點的抗腫瘤藥物具有重要意義。

文獻J.Med.Chem.2011,54,1789-1811報道2-乙酰氨基-5-（3-吡啶基）苯并噻唑類化合物具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性，動物實驗證明其具有很好的抗腫瘤活性，但是，2-乙酰基不穩定且苯并噻唑類化合物毒性較大。

文獻WO2008157191A2，ACS?Med.Chem.Lett.2010,1,39-43和J.Med.Chem.2011,54,4735–4751等報道6-（3-吡啶基）喹啉類化合物也具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性和抗腫瘤活性。

發明內容

本發明解決的問題在于提供2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和用途，該類化合物具有抗腫瘤活性，可應用于抗腫瘤藥物的制備，而且其合成原料易得、合成方法容易實現。

本發明是通過以下技術方案來實現：

一種2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物，該類化合物的結構式為：

其中，R¹為6-喹啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基或2-取代-6-苯并噻唑基；R²為環丙基、苯基或取代苯基；R³為甲氧基、氯或氫。

所述的4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基中的取代基為4-嗎啉基。

所述的2,4-二取代-6-喹唑啉基的2,4-二取代為2-氨基-4-嗎啉基。

所述的2-取代-6-苯并噻唑基為2-環丙羰基氨基-6-苯并噻唑基。

所述的R²中的取代苯基為單取代或雙取代，取代基為鹵素或甲基，比如對氟苯基、對氯苯基、對甲基苯基、2,4-二氟苯基等。

一種2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物的制備方法，包括以下步驟：

以化合物A與化合物B進行鈴木反應得到2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物，其反應式如下：

其中，化合物A中R²為環丙基、苯基或取代苯基；R³為甲氧基、氯或氫；化合物B中為6-喹啉基、6-異喹啉基、6-苯并噻唑基、4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基、2,4-二取代-6-喹啉基、2,4-二取代-6-喹唑啉基或2-取代-6-苯并噻唑基。

在PdCl₂(pddf)₂催化下，將化合物A、化合物B與堿金屬鹽在溶劑中混合，在保護氣氛下攪拌回流反應2～10h，蒸出溶劑，從反應產物中分離得到2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物；

所述的化合物A為2-甲氧基-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺、2-氯-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺或3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺；

所述的化合物B為6-喹唑啉基硼酸頻哪醇酯、6-喹啉基硼酸頻哪醇酯或6-苯并噻唑基硼酸頻哪醇酯；

所述的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、水中的一種或幾種。

所述的堿金屬鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或醋酸鈉，其與化合物A的摩爾比為1:1～5:1。

所述的1摩爾的化合物A加入到5～10L的溶劑中進行反應。