[發(fā)明專利]鹽酸帕羅西汀化合物及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210224205.9
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102718756A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣曉萌;黃金龍;施存元;張孝君;蔡月蘋
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江尖峰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 杭州豐禾專利事務(wù)所有限公司 33214
• 代理人: 王從友

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及鹽酸帕羅西汀化合物及其合成方法。

背景技術(shù)

鹽酸帕羅西汀，化學(xué)名：（-）-（3S，4R）-4-(氟苯基)-3-｛[3,4-(亞甲二氧基)苯氧基]甲基｝-哌啶鹽酸鹽半水合物。其結(jié)構(gòu)式是如下：

；

適用于治療各種憂郁癥。包括伴有焦慮的抑郁癥及反應(yīng)性抑郁癥，伴有或不伴有廣場恐怖的驚恐障礙，以及強迫癥。

現(xiàn)有鹽酸帕羅西汀工藝中以對氟苯甲醛為起始原料，經(jīng)五步反應(yīng)生成甲基帕羅西汀鹽酸鹽，再經(jīng)脫甲基反應(yīng)成鹽酸帕羅西汀,具體路線如下如圖1。以對氟苯甲醛為起始原料，經(jīng)五步反應(yīng)生成甲基帕羅西汀鹽酸鹽，再經(jīng)脫甲基反應(yīng)成鹽酸帕羅西汀，現(xiàn)在公司出于環(huán)保考慮，將中間體甲基帕羅西汀委托給合作單位生產(chǎn)，并將該公司的質(zhì)保體系納入公司管理，公司生產(chǎn)以甲基帕羅西汀為起始原料,?經(jīng)脫甲基反應(yīng)生成鹽酸帕羅西汀。在原工藝使用氯甲酸-α-氯乙酯為脫甲基試劑，該試劑合成中用新蒸餾的氯化亞砜，操作復(fù)雜，合成的氯甲酸-α-氯乙酯穩(wěn)定性差，收率約為67%。

中國發(fā)明專利申請（申請?zhí)枺?00810104136.1?申請日：2008-04-16?）公開了一種鹽酸帕羅西汀及其中間體的制備方法，該方法采用結(jié)構(gòu)式為（Ⅱ）的化合物制備結(jié)構(gòu)式為（Ⅰ）的化合物，然后制備帕羅西汀，該方法中涉及多種有機溶劑，不利于有機溶劑的去除；

??

（Ⅱ）????????????????????（Ⅰ）。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述的問題，本發(fā)明的一個目的是提供一種鹽酸帕羅西汀化合物。本發(fā)明的另外一個目的是提供上述的鹽酸帕羅西汀化合物的合成方法。本發(fā)明采用工業(yè)化生產(chǎn)的氯甲酸乙酯為脫甲基試劑，該試劑穩(wěn)定性好，脫甲基反應(yīng)生產(chǎn)條件溫和,?總收率高(約75%),產(chǎn)品符合2010版藥典要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案：

鹽酸帕羅西汀化合物，其具有以下的結(jié)構(gòu)式：

；

上述的鹽酸帕羅西汀化合物采用以下的方法制備得到：

1）將N-甲基帕羅西汀加入甲苯中，甲苯的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的10-20倍，

攪拌，室溫下滴加氯甲酸乙酯甲苯混合液，氯甲酸乙酯與N-甲基帕羅西汀的摩爾比為1:1.10-1.50加完后，攪拌20-40分鐘，升溫至60-70℃，保溫攪拌4-6小時，TLC檢測反應(yīng)完全，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

；

有機層分別用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分去水層，減壓濃縮去甲苯，得粘稠狀物；?

2）殘留物加入乙醇、加入氫氧化鉀，乙醇的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的30-50倍，氫氧化鉀的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的2.50-4.50倍，升溫70-90℃回流20-25小時，?TLC檢測反應(yīng)完全，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

;

反應(yīng)完全后，濃縮除去乙醇，攪拌冷卻加入甲苯提取，水層再用甲苯提取，合并有機層，有機層用水洗滌，棄去水層，并在有機層投入藥用炭，攪拌20-40分鐘，過濾脫炭后，得帕羅西汀甲苯溶液；

3）在有機層中加入濃鹽酸調(diào)pH至1-3，有大量晶體析出后，0-5℃，保溫0.8-1.5小時，過濾，可得鹽酸帕羅西汀粗品，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

；

4）將異丙醇加入反應(yīng)釜中，粗品濕重：異丙醇重＝1:3-5，加熱溫度80℃以下，至固體溶解，壓濾至結(jié)晶釜中，冷卻至5-10℃，保溫約1-2小時，過濾，用異丙醇洗滌，過濾，60-70℃減壓干燥得無水物，無水物用純化水水合5-6h，甩干，干燥至水分2.0-3.0%，得成品，化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

。

本發(fā)明采用工業(yè)化生產(chǎn)的氯甲酸乙酯為脫甲基試劑，該試劑穩(wěn)定性好，脫甲基反應(yīng)生產(chǎn)條件溫和,?總收率高(約75%),產(chǎn)品符合2010版藥典要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為現(xiàn)有鹽酸帕羅西汀工藝流程圖。

圖2為本發(fā)明帕羅西汀堿甲苯溶液制備工藝方框圖。

圖3為本發(fā)明鹽酸帕羅西汀生產(chǎn)工藝方框圖。

具體實施方式

實施例1

鹽酸帕羅西汀的合成工藝、精制方法

1）鹽酸帕羅西汀粗品的制備：