[發明專利]鹽酸帕羅西汀化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201210224205.9
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102718756A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 蔣曉萌;黃金龍;施存元;張孝君;蔡月蘋
• 申請（專利權）人: 浙江尖峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 杭州豐禾專利事務所有限公司 33214
• 代理人: 王從友

1.鹽酸帕羅西汀化合物，其具有以下的結構式：

；

上述的鹽酸帕羅西汀化合物采用以下的方法制備得到：

1）將N-甲基帕羅西汀加入甲苯中，甲苯的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的10-20倍，

攪拌，室溫下滴加氯甲酸乙酯甲苯混合液，氯甲酸乙酯與N-甲基帕羅西汀的摩爾比為1:1.10-1.50加完后，攪拌20-40分鐘，升溫至60-70℃，保溫攪拌4-6小時，TLC檢測反應完全，化學反應方程式如下：

；

有機層分別用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分去水層，減壓濃縮去甲苯，得粘稠狀物；?

2）殘留物加入乙醇、加入氫氧化鉀，乙醇的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的30-50倍，氫氧化鉀的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的2.50-4.50倍，升溫70-90℃回流20-25小時，?TLC檢測反應完全，化學反應方程式如下：

;

反應完全后，濃縮除去乙醇，攪拌冷卻加入甲苯提取，水層再用甲苯提取，合并有機層，有機層用水洗滌，棄去水層，并在有機層投入藥用炭，攪拌20-40分鐘，過濾脫炭后，得帕羅西汀甲苯溶液；

3）在有機層中加入濃鹽酸調pH至1-3，有大量晶體析出后，0-5℃，保溫1-2h小時，過濾，可得鹽酸帕羅西汀粗品，化學反應方程式如下：

；

4）將異丙醇加入反應釜中，粗品濕重：異丙醇重＝1:3-5，加熱溫度80℃以下，至固體溶解，壓濾至結晶釜中，冷卻至5-10℃，保溫約1-2小時，過濾，用異丙醇洗滌，過濾，60-70℃減壓干燥得無水物，無水物用純化水水合5-6h，甩干，干燥至水分2.0-3.0%，得成品，化學反應方程式如下：

。

2.一種制備權利要求1所述的鹽酸帕羅西汀化合物的方法，其特征在于該方法包括以下的步驟：

1）將N-甲基帕羅西汀加入甲苯中，甲苯的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的10-20倍，

攪拌，室溫下滴加氯甲酸乙酯甲苯混合液，氯甲酸乙酯與N-甲基帕羅西汀的摩爾比為1:1.10-1.50加完后，攪拌20-40分鐘，升溫至60-70℃，保溫攪拌4-6小時，TLC檢測反應完全，化學反應方程式如下：

；

有機層分別用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分去水層，減壓濃縮去甲苯，得粘稠狀物；?

2）殘留物加入乙醇、加入氫氧化鉀，乙醇的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的30-50倍，氫氧化鉀的加入量為N-甲基帕羅西汀重量的2.50-4.50倍，升溫70-90℃回流20-25小時，?TLC檢測反應完全，化學反應方程式如下：

;

反應完全后，濃縮除去乙醇，攪拌冷卻加入甲苯提取，水層再用甲苯提取，合并有機層，有機層用水洗滌，棄去水層，并在有機層投入藥用炭，攪拌20-40分鐘，過濾脫炭后，得帕羅西汀甲苯溶液；

3）在有機層中加入濃鹽酸調pH至1-3，有大量晶體析出后，0-5℃，保溫0.8-1.5小時，過濾，可得鹽酸帕羅西汀粗品，化學反應方程式如下：

；

4）將異丙醇加入反應釜中，粗品濕重：異丙醇重＝1:3-5，加熱溫度80℃以下，至固體溶解，壓濾至結晶釜中，冷卻至5-10℃，保溫約1-2小時，過濾，用異丙醇洗滌，過濾，60-70℃減壓干燥得無水物，無水物用純化水水合5-6h，甩干，干燥至水分2.0-3.0%，得成品，化學反應方程式如下：

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