[發明專利]雷奈酸鍶干混懸劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210224151.6
• 申請日: 2012-06-21
• 公開（公告）號: CN102764235B
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發明（設計）人: 邱宗杰;李巧霞;杜江永;趙映;張倫;胡功允
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/381;A61P19/10
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體的涉及雷奈酸鍶干混懸劑及其制備方法。

背景技術

雷奈酸鍶(Strontium Ranelate)由法國Servier(施維雅)制藥公司開發研制，其具有以下化學結構式：

化學名為：5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶鹽。

雷奈酸鍶干混懸劑，商品名為PROTELOS于2004年11月15日首次在愛爾蘭上市，同年12月1日在英國上市，目前已在全球60個國家和地區上市。中國市場2008年10月批準上市，2009年3月正式上市，商品名為歐思美(OSSEOR)。規格為2g(以C₁₂H₆N₂O₈S，Sr₂計)。適應癥為治療絕經后骨質疏松癥以降低椎體和髖部骨折的風險性。

骨質疏松癥(Osteoporosis，OP)是由于人體骨質吸收和骨質形成失衡所致的一種疾病，根據其主要病因，分成老年性骨質疏松和絕經后婦女骨質疏松癥兩類，其特征為骨密度(bone mineral density，BMD)降低和骨組織顯微結構發生退行性改變。表現為骨脆性提高和易發生骨折，后者以脊椎、髖部和腕處最為常見。婦女由于在停經后或者接受手術切除卵巢后，體內停止產生能保持骨質強硬的雌激素。因此，原發性骨質疏松癥在停經后或更年期婦女中尤為多見。骨質疏松不僅使人容易骨折和任何骨折難于修復，同時也帶來疼痛和可能引起骨骼變形及其它一些健康問題。

雷奈酸鍶為第一個新一類的治療骨質疏松的藥物，具有雙重作用機制，即能夠增加骨的生成而且同時減少骨的破壞，它的雙重作用可以保證骨的代謝的最佳平衡，具有副作用少，藥物療效好，服用方便及適合長期用藥的優點。

EP0415850公開了2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲噻吩-5-羧酸的二價金屬鹽，包括鍶鹽，及其作為活性成分治療骨質疏松癥的藥物組合物。

EP1642897公開了α晶型的雷奈酸鍶、其制備方法和含有它的藥物組合物。

WO2009074741公開了合成雷尼酸鍶及其水合物的方法。

CN200610165394.1一種雷奈酸鍶干混懸劑，公開了制劑處方成分及其重量組成，制備方法。該專利制備過程中要配制粘合劑溶液，采用的是濕法造粒、干燥工藝，該工藝制備步驟多、復雜。

CN200710057262.1雷奈酸鍶穩定的藥物組合物及其制劑，公開在制劑中加入穩定劑的種類和比例。該專利為了保證產品的質量，需額外的加入穩定劑，這些穩定劑當中有些不適合長期服用，而治療骨質疏松癥的藥物一般都需要長期服用。

干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物，臨用時加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑。干混懸劑屬于混懸劑，加水分散后，應符合混懸劑的質量要求，混懸液中的微粒應均勻分散，不應迅速下稱，沉降后不應結成餅塊，經振搖后應迅速再分散。理想的混懸劑除應具有有效性和化學穩定性外，還應具有(1)沉降緩慢，沉降后輕輕振搖能再分散；(2)混懸微粒的大小在長期貯存中應保持不變(3)容易傾倒等特點。

發明內容

本發明首先提供了一種雷奈酸鍶干混懸劑，由雷奈酸鍶顆粒和外加輔料組成，其中雷奈酸鍶顆粒是由雷奈酸鍶或其水合物的粉末經干法制粒得到的，所述雷奈酸鍶顆粒中值徑粒為170-480μm。

中值粒徑，也叫中位徑，常用D50表示，這是一個表示粒度大小的典型值，該值準確地將總體劃分為二等份，也就是說有50％的顆粒超過此值，有50％的顆粒低于此值。如果一個樣品的D50＝5μm，說明在組成該樣品的所有粒徑的顆粒中，大于5μm的顆粒占50％，小于5μm的顆粒也占50％。

本發明的中值粒徑由激光粒度儀Mastersizer2000測定，并以體積粒徑的形式表示。

根據本發明，雷奈酸鍶或其水合物占干混懸劑總重量的55％-65％。

通常的，對于一種確定的物質，通常其顆粒越大，流動性越好，但在混懸液中的沉降速度也會越快。而干混懸劑要求物料具有較好的流動性，并且加水分散后沉降緩慢。