[發(fā)明專利]鹽酸氟西汀化合物及其新制法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210223994.4
• 申請(qǐng)日: 2012-06-29
• 公開（公告）號(hào): CN102718669A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 廖愛國
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C217/48
• 分類號(hào): C07C217/48;C07C213/10
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及鹽酸氟西汀化合物以及對(duì)其進(jìn)行純化的新制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

鹽酸氟西汀（Fluoxetine?Hydrochloride），白色至類白色結(jié)晶性固體，熔點(diǎn)158.4～158.9℃。它的化學(xué)名稱為：（±）-N-甲基-γ-[4-（三氟甲基）-苯氧基]-苯丙胺鹽酸鹽，分子式：C17H18F3NO·HCl，分子量：345.11，結(jié)構(gòu)式如下

目前，傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物主要為三環(huán)類抗抑郁藥，如阿米替林、氯丙咪嗪等。這些藥物治療效果確切，但是有相當(dāng)一部分患者服用該藥物后出現(xiàn)了不良反應(yīng)，尤其是較高的抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的副作用，主要變現(xiàn)為口干、便秘、頭痛、困倦、心悸、心動(dòng)過速和正位性昏厥等，使病人無法忍受，只能終止服藥，影響了治療效果。因此人們迫切需要一種即有明顯治療效果，而副作用又比較小的抗抑郁藥。

新型抗抑郁藥鹽酸氟西汀是一種選擇性地5-羥色胺再攝取抑制劑。該藥用于治療抑郁癥不僅療效確切，而且對(duì)抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的副作用明顯減少。每日只需要口服20mg即可達(dá)到滿意的治療效果，服用非常方便。氟西汀是一種強(qiáng)且專一的突觸前5-HT再攝取抑制劑，與另一種5-HT再攝取抑郁劑氯丙咪嗪相比，在離體研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再攝取比氟西汀要強(qiáng)得多，而整體研究則相反。這種差異是由于氟西汀和它的活性代謝物去甲氟西汀在體內(nèi)的消除半衰期所致。與其他抗抑郁藥不同的是，氟西汀的去甲代謝物保留了它抑制5-HT再攝取的專一性。這種專一性大大增加了氟西汀的藥理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的腦內(nèi)5-羥色胺耗竭作用比氯丙咪嗪強(qiáng)25倍。在小鼠體內(nèi)，氟西汀阻斷這種作用的ED50是0.4mg/kg，而氯丙咪嗪是10mg/kg。因此，鹽酸氟西汀的研制開發(fā)，將為我國提供一個(gè)新的特色的防治抑郁癥疾病的優(yōu)良藥物。

US2003105360A1公開了涉及新穎的多晶型的鹽酸氟西汀的合成路線。US2004102561A1公開了一種鹽酸氟西汀合成方法。《合成化學(xué)》2008年第16卷第3期，354-355（孫文倩，李愛軍等）公開了一種鹽酸氟西汀的合成方法，通過苯乙酮與甲胺鹽酸鹽，多聚甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)生成3-甲胺基-1-苯基丙酮鹽酸鹽，再在甲醇中用硼氫化鉀還原劑制備3-甲胺基-1-苯基丙醇，再經(jīng)醚化、成鹽合成了抗抑郁藥—鹽酸氟西汀。

然而這些方法存在副產(chǎn)品過多，或者步驟繁多，或者收率較低，或者耗費(fèi)了大量昂貴的原料，或者使用了毒性溶劑造成藥物的毒性殘留，或者中間體不容易獲得。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)乙醇或二異丙醚或者丙酮/水重結(jié)晶只能得到合格的而不是高純度的鹽酸氟西汀。事實(shí)上一般的重結(jié)晶純化技術(shù)難于獲得高純度的鹽酸氟西汀，因而現(xiàn)有技術(shù)的方法不容易得到高產(chǎn)率高純度的鹽酸氟西汀，造成成本高昂和藥物的毒性殘留，影響了制劑產(chǎn)品質(zhì)量。

另外，在化合物存放不當(dāng)或存放時(shí)間過長時(shí)，會(huì)導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，有關(guān)物質(zhì)的含量升高。在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，導(dǎo)致藥物純度也不符合要求。現(xiàn)有技術(shù)對(duì)此沒有公開專門的純化方法，因此有必要對(duì)不合格的產(chǎn)品或粗品進(jìn)一步進(jìn)行純化，以高產(chǎn)率提供高純度的化合物。本領(lǐng)域迫切需要研究出一種低成本、收率高、適用于大生產(chǎn)的鹽酸氟西汀的精制方法，以克服上述缺點(diǎn)。

目前，鹽酸氟西汀國內(nèi)各制劑生產(chǎn)廠家主要是依靠進(jìn)口原料藥進(jìn)行分裝制得，中國也有廠家生產(chǎn)本品，但收率和產(chǎn)品純度都不是很高，如何提高鹽酸氟西汀的純度是亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)制備的鹽酸氟西汀純度低的缺陷，本發(fā)明提供了一種精制鹽酸氟西汀化合物的方法，以期提高鹽酸氟西汀純度，減少毒性溶劑的殘留，而且通過本發(fā)明的純化方法，還有助于提高制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少毒副作用，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的精制方法所針對(duì)的鹽酸氟西汀是目前已知的合成方法所制得的鹽酸氟西汀粗品或者市售的或者進(jìn)口的鹽酸氟西汀原料藥，以下統(tǒng)稱為本發(fā)明采用的原料鹽酸氟西汀，一般而言，鹽酸氟西汀粗品的純度低于98％，甚至低于92％。

本發(fā)明人在大量現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過大量篩選的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述文獻(xiàn)以及一般的純化分離方法難于高產(chǎn)率地獲得高純度的化合物，而其他各種分離純化方法以及多種條件參數(shù)又可能存在多種多樣的組合性和不可預(yù)測(cè)性。本發(fā)明人經(jīng)過長期認(rèn)真的研究，經(jīng)過組合應(yīng)用特定的方法并優(yōu)化參數(shù)后，意外發(fā)現(xiàn)了一種包括如下處理步驟的鹽酸氟西汀化合物的純化方法，能夠大幅度提高原料鹽酸氟西汀的純度：

步驟1），將鹽酸氟西汀粗品溶解于有機(jī)溶劑中，過濾除去不溶性雜質(zhì)，獲得一次濾液；