[發明專利]一種小檗堿靜電復合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210223709.9
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102702190A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 汲涌;唐星;樊冬嬌
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;C07J9/00;C07C305/06;C07C303/24;C07C53/126;C07C51/41
• 代理公司: 沈陽維特專利商標事務所(普通合伙) 21229
• 代理人: 甄玉荃

技術領域

本發明涉及醫藥衛生行業中一種小檗堿靜電復合物及其制備方法。

背景技術

小檗堿，英文名Berberine，中文別名黃連素、小蘗堿、小檗鹼，一種常見的異喹啉生物堿，它存在于小檗科等四個科十個屬的許多植物中。1826年M.-E.夏瓦利埃和G.佩爾坦從Xanthoxylonclava樹皮中首次獲得。小檗堿為一種季銨生物堿，對溶血性鏈球菌，金黃色葡萄球菌，淋球菌和弗氏、志賀氏痢疾桿菌等均有抗菌作用，并有增強白血球吞噬作用，對結核桿菌、鼠疫菌也有不同程度的抑制作用，對大鼠的阿米巴菌也有抑制效用。小檗堿在動物身上有抗箭毒作用，并具有末梢性的降壓及解熱作用。小檗堿的鹽酸鹽（俗稱鹽酸黃連素）已廣泛用于治療胃腸炎、細菌性痢疾等，對肺結核、猩紅熱、急性扁桃腺炎和呼吸道感染也有一定療效。大量的研究發現，小檗堿具有多重藥理學作用如用于代謝異常的糖尿病及其并發癥的治療、高血脂癥的治療、及心血管疾病和神經系統疾病的治療等。

陰離子表面活性劑自身具有一定的親水性和親酯性，具有增強其他物質的溶解度和跨膜能力的作用。膽固醇硫酸酯鈉與兩性霉素B形成的復合物提高了兩性霉素B的溶解度，大量文獻報道了表面活性劑作為吸收促進劑應用口服吸收差的藥物以提高其生物利用度。目前研究表明，由于小檗堿溶解度低，生物膜透過性差，口服吸收不佳，造成其生物利用度極低，嚴重限制了小檗堿在某些重大疾病中的應用。已有部分文獻報道使用吸收促進劑來提高小檗堿的生物利用度。大多數的吸收促進劑具有一定的細胞毒作用，對胃腸道粘膜或細胞膜造成一定程度的損傷，腸道內毒素和其他化學物質可能被吸收進入血液循環而致副反應，且吸收促進劑本身的體內藥物代謝動力學及長期毒性尚不清楚，目前實際應用促進劑的產品較少。經文獻檢索，將具有吸收促進作用的陰離子表面活性劑與荷正電的季銨型生物堿小檗堿通過靜電作用復合形成的小檗堿復合物來提高其口服生物利用度，擴大小檗堿的藥用價值的相關研究和應用未見報道。因此，研制開發一種小檗堿靜電復合物及其制備方法一直是亟待解決的新課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種小檗堿靜電復合物及其制備方法，本發明通過陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽復合組成靜電復合物，提高小檗堿的生物利用度。

本發明的目的是這樣實現的：一種小檗堿靜電復合物，該靜電復合物由陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽復合組成，陰離子表面活性劑與小檗堿或小檗堿鹽的摩爾比為1:0.5-10；所述的陰離子與小檗堿鹽的摩爾比為1:1；所述的陰離子表面活性劑是指烷基硫酸鹽或磺酸鹽、脂肪酸鹽中的一種或幾種；所述烷基硫酸鹽是膽固醇硫酸酯鈉、十二烷基硫酸鈉、去氧膽酸鈉中的一種或幾種，烷基磺酸鹽是指庚烷磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉中的一種或幾種，脂肪酸鹽是癸酸鈉、庚酸鈉中的一種或幾種；所述的小檗堿是指季銨形式的小檗堿，所述的小檗堿鹽是指小檗堿的無機酸鹽，所述的小檗堿及小檗堿鹽的來源為化學合成或中藥中提取；所述的小檗堿的無機酸鹽是指小檗堿鹽酸鹽、小檗堿硫酸鹽或小檗堿硫酸氫鹽；將該小檗堿靜電復合物制成藥劑學上的任何一種劑型；將該小檗堿靜電復合物制成口服劑型；該制備方法包括如下步驟：將小檗堿或小檗堿鹽溶于蒸餾水或乙醇中成飽和溶液，將不溶于水的陰離子表面活性劑溶于乙醇，將溶于水的陰離子表面活性劑溶于水中；在磁力攪拌下，將陰離子表面活性劑滴加至小檗堿飽和溶液中；繼續攪拌或超聲或加熱回流10-60分鐘，析出沉淀，離心，清洗并收集沉淀物，真空干燥或冷凍干燥，即得小檗堿靜電復合物。

本發明的要點在于小檗堿靜電復合物的摩爾比及制備方法。其原理是：小檗堿屬于季銨型異喹啉類生物堿，呈強堿性，荷正電，同時陰離子表面活性劑的親水部分荷負電，在溶液中正負電荷因靜電引力而相互結合；又由于小檗堿和陰離子表面活性劑各自的親水部分被疏水的基團取代，致使因靜電復合的化合物的水溶性降低而析出沉淀，從而促使反應向生成復合物的方向進行；大量沉淀析出，離心，清洗并收集沉淀，真空或冷凍干燥，最終制得小檗堿靜電復合物。

一種小檗堿靜電復合物及其制備方法與現有技術相比，具有將小檗堿制成小檗堿靜電復合物增加小檗堿的生物膜透過能力，提高小檗堿的口服生物利用度，在糖尿病及其并發癥、高血脂癥等重大的代謝異常的慢性疾病中發揮其顯著的治療作用等優點，將廣泛的應用于醫藥衛生行業中。

附圖說明

下面結合附圖及實例對本發明進行詳細說明。

圖1是以小檗堿與膽固醇硫酸酯鈉制成的摩爾比1:1的復合物的結構式。

圖2是以小檗堿與十二烷基硫酸鈉制成的摩爾比1:1的復合物的結構式。