[發明專利]一種2-羧基-3-溴吡啶鹽酸鹽的合成方法

無效

• 申請號: 201210223281.8
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102746219A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 湯木林;丁炬平;張仁延;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種2-羧基-3-溴吡啶鹽酸鹽的合成工藝，屬醫藥、化工技術領域。

背景技術

2-羧基-3-溴吡啶鹽酸鹽是一種白色固體，是許多醫藥中間體重要的中間原料。

發明內容

本發明以易得的3-溴吡啶為原料，先將3-溴吡啶氮氧化后，再在三乙胺存在下與三甲基氰基硅反應得到2-氰基-3-溴吡啶和6-氰基-3-溴吡啶的混合物，再在濃鹽酸里水解后析出白色固體即為2-羧基-3-溴吡啶鹽酸鹽。?

本發明所述2-羧基-3-溴吡啶鹽酸鹽的合成方法，是3-溴吡啶溶于醋酸中，加入30%的雙氧水，加熱到80度，攪拌8小時后冷卻到室溫，攪拌過夜，減壓濃縮得到油狀物，用固體碳酸鈉中和后加氯仿攪拌后過濾，母液干燥后濃縮得到油直接用于下一步反應。上一步得到的油直接與三甲基氰基硅、三乙胺回流4小時后濃縮，用碳酸鈉水溶液調堿后用二氯甲烷萃取，干燥濃縮后用柱層析純化后得到2-氰基-3-溴吡啶和6-氰基-3-溴吡啶的混合物，該混合物用濃鹽酸回流24小時后冷卻到室溫后靜置過夜，過濾出所析出固體就為2-羧基-3-溴吡啶鹽酸鹽，三步總收率50%以上。

上述以3-溴吡啶，三甲基氰基硅，濃鹽酸等為原料合成2-羧基-3-溴吡啶鹽的酸鹽化學反應及反應式如下：

（1）3-溴吡啶溶于醋酸中，與30%的雙氧水的反應方程式為：

（2）3-溴吡啶氮氧化物與三甲基氰基硅反應方程式為：

（3）2-氰基-3-溴吡啶和6-氰基-3-溴吡啶的混合物與濃鹽酸反應方程式為：

。

具體實施方式

實施例：

30%雙氧水（41ml，0.404摩爾）加入到溶解了3-溴吡啶（32克，0.202摩爾）的醋酸（120毫升）中，加熱到90°C攪拌8小時，冷卻到室溫后攪拌過夜，減壓蒸餾得到油狀物，用固體碳酸鈉調節到堿性，加入氯仿（100毫升）攪拌半小時后過濾，母液硫酸鎂干燥過濾后減壓濃縮得到黑色油（33.5克，95%收率），直接用于下一步反應。

上一步得到的3-溴吡啶氮氧化物（5克，28.8毫摩爾），三甲基氰基硅（8.55克，86.4毫摩爾）和三乙胺（5.8克，57.5毫摩爾）一起攪拌加熱到回流，回流4小時后冷卻到室溫后用3摩爾/升的碳酸鈉溶液調節到堿性，用二氯甲烷萃取兩次，合并后的有機相濃縮后得到油，該油用硅膠柱層析，用石油醚比二氯甲烷為五比一的洗脫劑得到3.5克2-氰基-3-溴吡啶和3溴-6-氰基吡啶的混合物，收率75%。

上一步得到的2-氰基-3-溴吡啶和3溴-6-氰基吡啶的混合物（7.5克，40.9毫摩爾）溶于濃鹽酸（150毫升）中，加熱回流24小時后冷卻到室溫，靜置過夜，然后過濾得到純品2-羧基-3-溴吡啶鹽酸鹽（8.4克，80%收率）。核磁數據：¹HNMR(500MHz,d-DMSO):7.46-7.49(m,1H),8.20(d,1H),8.58(d,1H)。