[發明專利]一種（R）-比卡魯胺的合成方法

無效

• 申請號: 201210223260.6
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN103539710A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 國藥一心制藥有限公司
• 主分類號: C07C317/46
• 分類號: C07C317/46;C07C315/04
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王學強

技術領域

本發明涉及有機化合物制備工藝改進，更具體的是關于抗腫瘤藥物(R)-比卡魯胺（R-Bicalutamide）的合成工藝改進?

背景技術

目前，前列腺癌是男性第二大致死性惡性腫瘤，降低體內雄性激素的含量水平，是治療前列腺癌的常用方法，其中比卡魯胺是全世界應用最廣泛的抗雄性激素藥物，比卡魯胺存在光學異構，其中(R)-比卡魯胺的活性是(S)-比卡魯胺活性的60倍；比卡魯胺的兩個對映體都在肝臟內代謝，(S)-比卡魯胺比(R)-比卡魯胺在肝臟內代謝要快得多，這就增加了肝臟的負擔尤其是肝臟不好的患者，采用單一藥物的攝入量將有利于減輕肝臟的負擔和避免了一些其他的副作用.?

(R)-比卡魯胺化學名為(2R)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基丙酰，其結構式如下：

消旋比卡魯胺的文獻報道（Howard?Tucker?J.Med.Chem.1988,31,954-959,Howard?Tucker?USP463605）其反應試如下：

(R)-比卡魯胺的文獻報道主要由（Leonid?Kirkovsky.etal.J.Med.Chem.2000,43,581-590）D-脯氨酸為起始原料進行的手性合成，其反應式如下：

該合成(R)-比卡魯胺的路線中，在化合物7到8的制備過程中條件苛刻，溶劑必須要用DMA,而且副反應較多，后處理困難，需要通過柱層析進行純化.

還有一些類似的如WO134563，WO0128990，WO9519770等也對(R)-比卡魯胺進行了相關文獻報道。基于以上報道對其進行工藝改進來制備(R)-比卡魯胺。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抗前列腺癌藥物(R)-比卡魯胺的制備工藝，該方法能減少環境污染，操作簡單，處理方便，最終產品雜質少，適合工業化生產.?

本發明反應式如下：

本發明提供的技術方案總體有以下幾個步驟：

（1）以(R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸為原料經酯化得到化合物R1：(R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯

（2）化合物R1與對氟苯硫酚縮合得到R2

（3）R2進行氧化水解反應得到R3

（4）再與4-氰基-3-（三氟甲基）苯胺反應形成酰胺得到R-比卡魯胺

以上制備(R)-比卡魯胺的方法，操作步驟如下：

1、(R)-3-溴-2-羥基-2-甲基丙酸為原料經乙醇酯化得到化合物R1.

2、當量的R1溶于無水THF中，降溫至-5~0oC，保持這個溫度加入2倍量無水碳酸鉀，慢慢滴加當量的對氟苯硫酚的THF溶液，加畢升至室溫攪拌過夜，經后處理得到油狀化合物R2.

3、R2溶于乙醇中，加入催化劑和過氧化氫進行氧化，氧化完畢直接向溶液中加入氫氧化鈉水溶液水解，經后處理得到白色固體化合物R3.

4、當量的R3與0.95當量的4-氰基-3-（三氟甲基）苯胺和催化量的DMAP溶于THF中，?保持溫度在-10~?-5℃，滴加氯化亞砜，加畢室溫反應16~18h。后處理，乙醇重結晶得白色固體(R)-比卡魯胺.

本發明優點：操作簡單，后處理容易，沒有特殊和難處理的試劑，對環境污染較少，產率較高適合于工業化的生產。

附圖說明：

圖1是發明專利的化學反應式圖；圖2是化合物R3核磁氫譜圖；圖3是R-比卡魯胺核磁氫譜圖。?

具體實施方式：

首先是原料的制備：?

1.?(2R)?-1-?(2-甲基丙烯酰基)?四氫吡咯-2-羧酸

???D-脯氨酸（30?g，0.26mol），丙酮240?mL攪拌，加入6?mol/L?NaOH?溶液200?mL降溫至0-5℃，慢慢滴加2-甲基丙烯酰氯（17.2?g，0.4?mol），滴加過程中控制PH?13?以上，加畢室溫反應3小時，減壓蒸除丙酮用稀硫酸調PH≈2.加氯化鈉至飽和，用乙酸乙酯（300mL*3次）萃取，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液蒸出大部分溶劑后冷卻析晶，抽濾，烘干得到白色固體產物33?g，熔點：102-103oC，收率67.1%.

2.?（3R）-溴甲基-3-甲基四氫吡咯并[2,1-c]?[1,4]-噁嗪-1,4-二酮