[發明專利]一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法

有效

• 申請號: 201210222948.2
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102786463A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: 宋苗根;王金銀
• 申請（專利權）人: 浙江金伯士藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 林寶堂

1.?一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于：以式（I）表示的5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯按照如下步驟獲得：

，該方法采用3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）作為原料，在堿性環境下與乙酰氯發生取代反應制得2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ），然后在有機溶劑存在下，2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）與丙二酸二乙酯和氫化鈉進行取代反應得到2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ），最后2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）在有機溶劑和鈀碳催化劑存在下，與氫氣發生還原關環反應，得到5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯（Ⅰ）。

2.根據權利要求1所述的一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于：所述的堿性環境通過在反應體系中加入碳酸鈉或者碳酸鉀實現。

3.根據權利要求1或2所述的一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

A．2-氯-4-乙酰氧基硝基苯的制備：

在反應器中按照1：2-10的重量比加入3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）和丙酮，在加入碳酸鈉或者碳酸鉀，升溫至40℃攪拌10分鐘,然后在此溫度下滴加乙酰氯，乙酰氯的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.45-0.50倍,滴加過程控制混合物溫度不超過50℃，滴加完畢后撤去加熱裝置，繼續攪拌反應4-6小時，反應結束后反應混合液倒入到冰水中，過濾收集析出的固體,干燥后得到粗品，粗品用甲醇重結晶,甲醇的用量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的1-2倍，得到2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）；

B．2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯的制備：

將2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）與丙二酸二乙酯分別溶于有機溶劑，丙二酸二乙酯的用量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的0.74-0.90倍，在丙二酸二乙酯與有機溶劑的混合物中加入含量為80%（重量）的氫化鈉，氫化鈉的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的0.13-0.17倍，加畢后室溫攪拌2小時，然后再加入先前配制好的2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）和有機溶劑的混合液，得到的混合物在攪拌下升溫至90-100℃反應6-8小時，反應結束后，混合液倒入水中，析出的固體為2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）粗品，干燥后經乙醇重結晶，得到精品2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）；

C．5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備：

向中壓氫化反應器中按照1：10-20的重量比加入2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）和有機溶劑,再加入含量為10%（重量）的鈀碳催化劑，攪拌均勻后，密閉反應器，升溫至50-55℃，然后通入氫氣，使反應器內壓力為3-5MPa，保持此壓力下升溫至70-75℃，在此溫度下攪拌反應6-8小時，反應結束后，放空反應器，使之壓力為0.1MPa左右，打開反應器，過濾回收催化劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產物粗品，即5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯（Ⅰ）。

4.根據權利要求3所述的一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于：步驟A中的有機溶劑為DMF，步驟C中的有機溶劑為無水乙醇或者無水甲醇。

5.根據權利要求3所述的一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于：步驟A中，所述碳酸鈉的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.61-0.68倍，碳酸鉀的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.79-0.88倍。

6.根據權利要求4所述的一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于：步驟A中，所述碳酸鈉的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.61-0.68倍，碳酸鉀的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.79-0.88倍。

7.根據權利要求1所述的一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于該方法具體包括如下步驟：

A．2-氯-4-乙酰氧基硝基苯的制備：

在反應器中按照1：2-10的重量比加入3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）和丙酮，在加入碳酸鈉或者碳酸鉀，碳酸鈉的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.61-0.68倍，碳酸鉀的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.79-0.88倍；升溫至40℃攪拌10分鐘,然后在此溫度下滴加乙酰氯，乙酰氯的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.45-0.50倍,滴加過程控制混合物溫度不超過50℃，滴加完畢后撤去加熱裝置，繼續攪拌反應4-6小時，反應結束后反應混合液倒入到冰水中，過濾收集析出的固體,干燥后得到粗品，粗品用甲醇重結晶,甲醇的用量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的1-2倍，得到2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）；

B．2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯的制備：

在反應器中按照1：2的重量比加入2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）和DMF(N,N-二甲基甲酰胺),室溫攪拌均勻后待用；在另一反應器中加入丙二酸二乙酯和DMF，丙二酸二乙酯的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的0.74-0.90倍，DMF的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的4-8倍，加畢后攪拌均勻，再加入含量為80%的氫化鈉，氫化鈉的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的0.13-0.17倍，加畢后室溫攪拌2小時，然后再加入先前配制好的2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）和DMF的溶液，然后混合物在攪拌下升溫至90-100℃反應6-8小時，反應結束后，混合液倒入水中，析出的固體為2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）粗品，干燥后經乙醇重結晶，乙醇的用量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的1-2倍，得到精品2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）；

C．5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備：

向中壓氫化反應器中按照1：10-20的重量比加入2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）和無水乙醇或者無水甲醇,再加入含量為10%的鈀碳催化劑，鈀碳催化劑的加入量為2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）重量的0.05-0.1倍，攪拌均勻后，密閉反應器，升溫至50-55℃，然后通入氫氣，使反應器內壓力為3-5MPa，保持此壓力下升溫至70-75℃，在此溫度下攪拌反應6-8小時，反應結束后，放空反應器，使之壓力為0.1MPa左右，打開反應器，過濾回收催化劑，濾液減壓濃縮除去溶劑后得到產物粗品，經過乙醇重結晶，乙醇用量為2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）重量的2倍，得到精品，即5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯（Ⅰ）。