[發(fā)明專利]一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210222948.2
• 申請日: 2012-07-02
• 公開（公告）號: CN102786463A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設計）人: 宋苗根;王金銀
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江金伯士藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 林寶堂

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物鹽酸阿比朵兒的中間體的制備方法，具體涉及一種制備5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的方法。

背景技術(shù)

鹽酸阿比朵兒（Arbidol?Hydrochloride）是由前蘇聯(lián)藥物化學研究中心研發(fā)的一類廣譜抗病毒藥物，化學名為6-溴-4-二甲胺基甲基-5-羥基-1-甲基-2-（苯硫甲基）-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，該藥品于1993年再俄羅斯首次上市，藥用為一水合物，該藥物除具有免疫調(diào)節(jié)作用和干擾素誘導作用外，還有很好的抗病毒活性，臨床用于防治流感和其他急性病毒性呼吸道感染。

該藥品目前主要的生產(chǎn)工藝大同小異，主要區(qū)別在于其關(guān)鍵中間體1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，主要有以下兩種：

一，論文《鹽酸阿比朵兒的合成》（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004,35（8），457-458）中提到采用對苯二醌和3-氨基巴豆酸乙酯為原料，經(jīng)過環(huán)化、保護、烴基化和溴化等反應制備得到關(guān)鍵中間體1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-3-吲哚羧酸乙酯，該方法操作相對簡便，收率也較好，但是其使用的原料3-氨基巴豆酸乙酯的刺激性較大，對生產(chǎn)安全和工人健康有一定的隱患，并且國內(nèi)價格較為昂貴，工藝產(chǎn)生的三廢較多，處理成本大，直接導致產(chǎn)品的生產(chǎn)成本較高。

二，論文《1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯》（精細與專用化學品，2007,15（13），14-16）中提到也可以采用3-甲氨基-2-丁烯酸乙酯和對苯醌作為原料經(jīng)過環(huán)化、保護和溴化三步反應得到關(guān)鍵中間體1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-3-吲哚羧酸乙酯，該方法使用易得的原料預先制備得到3-甲氨基-2-丁烯酸乙酯，能有效的降低成本，但是其中環(huán)化步驟收率過低，僅為52%，導致副產(chǎn)物較多，后處理和分離純化較為困難，在提高了成本的同時也影響了產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種設備簡單、反應條件較為溫和、便于操作并無損環(huán)境的抗病毒藥物鹽酸阿比朵爾中間體5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：?

一種5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備方法，其特征在于：以式（I）表示的5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯按照如下步驟獲得：

，該方法采用3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）作為原料，在堿性環(huán)境下與乙酰氯發(fā)生取代反應制得2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ），然后在有機溶劑存在下，2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）與丙二酸二乙酯和氫化鈉進行取代反應得到2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ），最后2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）在有機溶劑和鈀碳催化劑存在下，與氫氣發(fā)生還原關(guān)環(huán)反應，得到5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯（Ⅰ）。

作為優(yōu)選，所述的堿性環(huán)境通過在反應體系中加入碳酸鈉或者碳酸鉀實現(xiàn)。

作為優(yōu)選，該方法包括如下步驟：

A．2-氯-4-乙酰氧基硝基苯的制備：

在反應器中按照1：2-10的重量比加入3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）和丙酮，在加入碳酸鈉或者碳酸鉀，升溫至40℃攪拌10分鐘,然后在此溫度下滴加乙酰氯，乙酰氯的加入量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的0.45-0.50倍,滴加過程控制混合物溫度不超過50℃，滴加完畢后撤去加熱裝置，繼續(xù)攪拌反應4-6小時，反應結(jié)束后反應混合液倒入到冰水中，過濾收集析出的固體,干燥后得到粗品，粗品用甲醇重結(jié)晶,甲醇的用量為3-氯-4-硝基苯酚（Ⅱ）重量的1-2倍，得到2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）；

B．2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯的制備：

將2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）與丙二酸二乙酯分別溶于有機溶劑，丙二酸二乙酯的用量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的0.74-0.90倍，在丙二酸二乙酯與有機溶劑的混合物中加入含量為80%（重量）的氫化鈉，氫化鈉的加入量為2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）重量的0.13-0.17倍，加畢后室溫攪拌2小時，然后再加入先前配制好的2-氯-4-乙酰氧基硝基苯（Ⅲ）和有機溶劑的混合液，得到的混合物在攪拌下升溫至90-100℃反應6-8小時，反應結(jié)束后，混合液倒入水中，析出的固體為2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）粗品，干燥后經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到精品2-（5-乙酰氧基-2-硝基苯基）丙二酸二乙酯（Ⅳ）；

C．5-乙酰氧基-3-吲哚羧酸乙酯的制備：