[發明專利]一種高純度托拉塞米及其晶型I的制備方法

有效

• 申請號: 201210221734.3
• 申請日: 2012-06-30
• 公開（公告）號: CN102702089A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 張蘭平;溫樹啟;尹璐;季錫平;吳書勇;王寅
• 申請（專利權）人: 連云港杰瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 韓朝暉

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種托拉塞米的制備方法，特別是涉及一種高純度托拉塞米及其晶型I的制備方法。

背景技術

托拉塞米（1）商品名為：DEMADEX，化學名為：N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]?-4-[(3-甲基苯基)氨基]?-3-吡啶磺酰胺，分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S，分子量：348.43，結構式為：

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿劑，1993年首次在比利時上市，其后相繼在意大利、美國和英國等國家獲準上市，2003年12月進入我國。托拉塞米為磺酰脲吡啶類利尿劑，通過抑制髓袢升支段對氯和鈉的重吸收，而發揮利尿作用。臨床主要用于治療充血性心力衰竭、高血壓、腎功能不全、腎性水腫、肝硬化腹水和腦水腫等疾病。

美國專利US4743693披露，托拉塞米至少存在兩種不同的晶型，稱為晶型I和II，因兩種晶型水溶性不同，會造成制劑的生物利用度不同，直接影響藥物療效，而I型結晶穩定。該專利中披露了I型結晶的制備方法，采用結晶II在水中，于20～90℃，加入催化量的晶型I，攪拌，過濾得到純化的晶型I。呂志東等（中國醫藥指南，2011,9（20）：241）公開報導了晶型I的不同轉晶工藝，采用水、甲醇或丙酮不同溶媒，加入催化量的晶型I，在不同溫度下，進行轉晶工藝研究。以上方法制備托拉塞米結晶變體I，皆需要加入催化量的晶型I來誘導析晶，否則無法得到純化的I型結晶。

專利CN101717365公開了托拉塞米的純化工藝，將托拉塞米粗品溶于25-40倍質量體積比的10%-30%的冰醋酸，高溫溶解、脫色、冷卻析晶得到純度＞99%的托拉塞米。但實際上，高溫酸性條件下，托拉塞米很容易分解，使分解雜質增加，目標產物純度不高。

目前，文獻資料披露的托拉塞米制備方法主要有如下幾種：

中國藥物化學雜志，2002，12（4），219-221，報道了托拉塞米的一種制備方法，以4-羥基吡啶為原料，通過磺化、氯代、氨解、縮合、與異氰酸異丙酯進行氨基酰化等5步反應，得到托拉塞米，合成見路線如下：

該路線反應步驟多，操作條件苛刻，且所用試劑異氰酸異丙酯毒性較大，不利于工業化生產。

精細化工中間體，2009，39（6）：29-30，披露的制備方法，與路線一相比，最大不同點在于合成過程的最后一步用異丙氨基甲酸甲酯取代異氰酸異丙酯，該路線如下：

該方法仍存在反應步驟多，使用吡啶毒性試劑，產品純度不高的缺點。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高純度托拉塞米的制備方法，能夠克服現有技術中托拉塞米制備方法采用異氰酸異丙酯或溶劑吡啶毒性較大，產品純度不高的缺點，采用1,1’-羰基二咪唑（CDI）與異丙胺直接進行異丙氨甲酰基的引入，操作簡便，產品純度高，而且制得的托拉塞米具有適當的粒度，可直接轉變為化學純的變體晶型I，利于工業化生產。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種高純度托拉塞米的制備方法，包含以下步驟：

（1）以4-氯-3-吡啶磺酰胺和間甲苯胺為原料，在異丙醇溶劑中常溫下（10～30℃）反應，制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶（MPSA）粗品。

（2）將第（1）步得到的MPSA粗品溶于合適的溶劑，加入活性炭進行脫色純化，過濾、析晶、干燥，制得MPSA精制品。

（3）在溶劑二氯甲烷中和10～40℃條件下，將第（2）步得到的MPSA精制品與1,1’-羰基二咪唑（CDI）攪拌反應，進行氨基活化，然后加入異丙胺進行酰化反應。

（4）第（3）步得到的酰化反應產物經過濃縮，加入無機堿溶液攪拌后過濾去雜，濾液用適量酸進行pH調節，0～20℃攪拌析晶、過濾，真空干燥，得到托拉塞米。

所述的制備方法，反應式如下式所示：

所述的方法中，第（1）步中制備MPSA，反應時間為4～12h。

本發明采用的原料4-氯-3-吡啶磺酰胺已有規模化供應，可直接購買，或者采用文獻，如江蘇化工，2002，30（4）：38-39報導的方法，以4-羥基吡啶為原料，經過磺化、氯化、氨解三步合成得到。