[發明專利]一種高純度托拉塞米及其晶型I的制備方法

有效

• 申請號: 201210221734.3
• 申請日: 2012-06-30
• 公開（公告）號: CN102702089A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 張蘭平;溫樹啟;尹璐;季錫平;吳書勇;王寅
• 申請（專利權）人: 連云港杰瑞藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 韓朝暉

1.一種托拉塞米的制備方法，其特征在于，所述的方法包含以下步驟：

（1）以4-氯-3-吡啶磺酰胺和間甲苯胺為原料，在異丙醇溶劑中常溫下反應，制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶粗品；

（2）將第（1）步得到的3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶粗品溶于合適的溶劑，加入活性炭進行脫色純化，過濾、析晶、干燥，制得3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶精制品；

（3）在溶劑二氯甲烷中和10～40℃條件下，將第（2）步得到的3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶精制品與1,1’-羰基二咪唑攪拌反應，進行氨基活化，然后加入異丙胺進行酰化反應；

（4）第（3）步得到的酰化反應產物經過濃縮，加入無機堿溶液攪拌后過濾去雜，濾液用適量酸調節pH，0～20℃攪拌析晶、過濾，真空干燥，制得目標物托拉塞米。

2.根據權利要求1所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，所述的方法還包括如下步驟（5），進一步制得托拉塞米結晶變體I：

（5）將第（4）步得到的托拉塞米溶于乙醇中，制成懸浮液，常溫下攪拌，過濾，真空干燥，制得托拉塞米結晶變體I。

3.根據權利要求1或2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，所述方法中，第（4）步得到的托拉塞米，純度＞99.5%，平均粒徑為100～300μm。

4.根據權利要求1或2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，所述的第（2）步中，合適的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或三氯甲烷，或是它們的混合溶劑。

5.根據權利要求1或2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，所述的第（3）步中，投料摩爾比為1,1’-羰基二咪唑：異丙胺：3-氨磺酰-4-(3-甲基苯基)氨基吡啶=1～3：1～3：1。

6.根據權利要求1或2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，第（4）步中所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。

7.根據權利要求1或2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，第（4）步中所述的酸為鹽酸、硫酸或醋酸，調節pH值至5～8。

8.根據權利要求1或2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，第（4）步中，析晶攪拌速度120～240轉/分，真空干燥條件為溫度75～85℃，真空度400～760mmHg。

9.根據權利要求2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，第（5）步中，乙醇體積用量為托拉塞米重量的5～10倍。

10.根據權利要求2所述的托拉塞米的制備方法，其特征在于，第（5）步中，攪拌時間為8～16h，轉速為120～240轉/分；真空干燥條件為溫度75～85℃，真空度400～760mmHg。