[發明專利]一種鹽酸度洛西汀的腸溶微丸制劑

有效

• 申請號: 201210220484.1
• 申請日: 2012-06-29
• 公開（公告）號: CN103505421B
• 公開（公告）日: 2018-04-27
• 發明（設計）人: 赫玉霞;劉英帝;吳歡歡;楊敏;鄒亮
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/381;A61P13/10;A61P25/24;A61P29/00
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸度洛西汀的腸溶微丸制劑。

背景技術

鹽酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，API）是用來治療抑郁癥的一個有效的5-羥色胺及去甲腎上腺素雙重吸收抑制劑，化學名稱為：S-(+)-N-甲基-3-（1-萘基氧基）-3-（2-噻吩基）-丙胺鹽酸鹽，其結構式為：

。

鹽酸度洛西汀為白色或類白色結晶性粉末或粉末，微溶于水，在酸性條件下不穩定，易于降解，所以適宜制成腸溶制劑以抵御胃液對藥物的破壞。

禮來公司專利US5508276公開了一種度洛西汀的腸溶微丸，其中包括a)由度洛西汀和可藥用賦形劑組成的藥芯；b)可有可無的隔離層；c)含有醋酸羥丙基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）和可藥用的賦形劑的腸溶衣層；d)可有可無的修飾層。優選在隔離層中加入糖，可以改善耐酸性，還可以起到擴散屏障的作用，以阻止溶于產物水份中的藥芯或腸溶衣層組分的遷移。該專利選用HPMCAS作為腸溶材料，在以懸浮液的形式實施時需要低溫冷卻至20℃以下，且收率較低。專利中公開技術方案為用氨水對材料進行部分中和，可促進HPMCAS溶解，但采用氨水中和的方式不便于工業化生產操作，并會對環境造成一定污染。

上海中西制藥申請的專利CN101756960A公開了一種度洛西汀腸溶制劑的芯材，由度洛西汀或其鹽和藥學上可接受的輔料組成，其中藥學上可接受的輔料中含有水溶性熱熔材料，較佳的選自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烴氧（40）酯中的一種或多種。其他的藥學上可接受的輔料較佳的可選自蔗糖、甘露醇等，并指出，一些糖和糖醇不但有利于主藥從芯材中釋放，而且有利于主藥穩定，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麥芽糖醇，而乳糖為主要填充劑則會影響制劑的穩定性，所以乳糖不作為優選填充劑。可見糖和糖醇發揮作用主要由于其與芯材中的相關物質共同作用，而并不僅僅是糖和糖醇本身的作用。利用此種芯材制備成腸溶片劑，隔離層未做特殊描述，在常規輔料的基礎上可以進一步包括糖和糖醇以增加度洛西汀或其鹽腸溶制劑的穩定性。該芯材制備工藝較為復雜，實際生產成本較高。

特瓦公司公開的專利CN101448493A公開了腸溶層采用甲基丙烯酸共聚物和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的至少一種制備鹽酸度洛西汀延遲釋放制劑的方法。其隔離層優選采用羥丙基甲基纖維素（HPMC）、二氧化鈦、蔗糖、滑石和氧化鐵。該專利并未公布其樣品的溶出曲線。

專利WO2009150238A公開了一種藥物組合物，包括a.度洛西汀或其藥學可接受的衍生物，b.包括1個或更多PH調節劑的隔離層，c.優選甲基丙烯酸共聚物的腸溶層。其中通過在隔離層中加入pH調節劑來促進度洛西汀的溶出，其樣品在pH6.8介質中60min溶出度僅約為85%。

專利US5508276和CN101756960A公開的鹽酸度洛西汀腸溶制劑存在生產成本高、工藝不利于工業生產等問題，專利CN101448493A和WO2009150238A公開的鹽酸度洛西汀腸溶制劑采用甲基丙烯酸共聚物作為腸溶材料，該腸溶材料相對于HPMCAS容易購得，成本也較低，并且工藝簡單、適合工業化生產，但存在制備的鹽酸度洛西汀腸溶制劑的溶出度偏低的缺點。

發明內容

鑒于甲基丙烯酸共聚物（商品名MAE-30-DP）作為腸溶材料存在許多優點，如果能夠解決藥物溶出度問題，將能夠為患者提供價格低廉的藥物，所以本發明同樣采用這種腸溶材料來研制鹽酸度洛西汀腸溶微丸制劑。

本發明的發明人在研制過程中發現，當處方中腸溶材料為甲基丙烯酸共聚物時，若隔離層采用常規輔料，則活性成分鹽酸度洛西汀溶出較慢，進而可能導致低的生物利用度等臨床問題，又嘗試使用多種物質如聚乙二醇、蔗糖粉等加入隔離層，均不能達到良好的溶出效果。很偶然地，在使用甲基丙烯酸共聚物作為腸溶材料，并通過向隔離層中加入糖醇時，意外發現其微丸制劑的體外溶出曲線與陽性對照藥（禮來公司的欣百達）一致。

因此，本發明提供了一種鹽酸度洛西汀腸溶微丸制劑，由載藥丸芯、隔離衣層和腸溶衣層組成。

所述的載藥丸芯由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的鹽酸度洛西汀及藥學上可接受的輔料組成。其中所述的空白丸芯為蔗糖/淀粉丸或微晶纖維素丸；所述的藥學上可接受的輔料選自羥丙基甲基纖維素（HPMC）、聚乙烯基吡咯烷酮中的一種或兩種，優選羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）中的一種或兩種。