[發明專利]一種無水青霉素亞砜制備方法

無效

• 申請號: 201210220178.8
• 申請日: 2012-06-29
• 公開（公告）號: CN102757449A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 陳國華;王濤;馬燮;易學文
• 申請（專利權）人: 四川理工學院
• 主分類號: C07D499/46
• 分類號: C07D499/46;C07D499/04
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 吳彥峰

技術領域

本發明屬于有機硫醚化合物氧化的反應方法，特別是氧化青霉素及其衍生物合成不含結晶水的亞砜類化合物的制備方法。

背景技術

青霉素G亞砜通常是以青霉素G為起始原料經氧化而得。它經擴環重排反應可合成各種頭孢烷酸，如7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基頭孢烯酸)、GCLE(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烯酸對甲氧基芐酯)、GCLH(7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基頭孢烯酸二苯基甲酯)。青霉素G亞砜具有β內酰胺的獨特分子結構，退熱不穩定，在水溶液中與溶劑形成氫鍵，故產品在水溶液中析出時容易形成含有2個水分子結晶體。由于擴環重排反應為無水反應，工藝要求青霉素G亞砜中的水分的含量不能超過0.2％，且雜質含量不能高于1％，否則，頭孢烷酸的收率和含量會明顯降低。因而含有結晶水的青霉素G亞砜不利于使用和儲存，在許多己知的合成方法中，普遍采用H₂O₂及其它過氧化物作氧化劑，用V或VIb族金屬鹽或氧化物，如Na₂WO，Na₂MoO，V₂O₅等作催化劑。但是這類氧化劑由于其自身過強的氧化性很容易使亞砜過度氧化而轉化成砜，而且還有導致爆炸的危險。為此，人們在不斷地尋求更加溫和的氧化劑，從環保，安全和經濟的角度考慮，用空氣作為過氧化物的替代品正廣泛地受到人們的關注。在Maria?M等人的(J．Mol．Cat.?A108(1996)57-62)文獻中公開了一種在分子氧支鏈醛體系中，用Co(acac)2，Co(AAEMA)2，Fe(AAEMA)3等過渡金屬絡合物作催化劑氧化有機硫化物，但是反應物僅局限于結構簡單的小分子化合物，而對于結構比較復雜的大分子有機硫化物來說，要么轉化率很低，要么就干脆不能被氧化。在日本的Hideo?Tanaka等人(Hideo?Tanaka；Ryo?Kikuchi；Sigeru?Torri．?Tetrahedron?52(7):2343-2348，1996)文獻中公開了一種用空氣氧化青霉素及其衍生物合成亞砜的方法。他們用乙酰丙酮鉆(III)(Co(acac)3)作催化劑，在異丁醛的存在下，在乙腈或二氯乙烷介質中通空氣，室溫攪拌3小時可使青霉素G-對甲氧基芐基酯轉化成相應的亞砜，產率可達94％。但是該方法的一個最大缺點是反應體系的分離問題，他們采用色譜法分離產物與催化劑。由于這種方法非常繁瑣，而且要耗費大量的時間和洗脫劑，所以成本很高，難以實現工業化。為提高反應的活性和選擇性和催化劑重復利用，在空氣氧化有機硫化物的反應中，也有人嘗試對催化劑進行固載，如在N,N—二甲基甲酰胺中N₂保護下，50℃攪拌Co(AAEMA)，N,N—二甲基丙烯酰胺和N,N’-亞甲基二丙烯酰胺，得到固載的Co(AAEMA)₂?(J.?Mol.?Cat.?A??l08(1996)57-62)，可用于小分子硫醚的空氣氧化反應中，但是這種方法是把催化劑固載在高分子上，隨著使用時間的延長，高分子會變的不穩定，從而導致催化劑泄露，所以這種方法固載的催化劑壽命比較短。Hanan?Sertchook等人(J．Mol．Cat．A??l08(1996)l53-160)曾報道用溶膠-凝膠技術固載用于異構化反應中的銠、銥絡合物。其整個過程要在氮氣氣氛或真空下進行，反應條件比較苛刻，不易操作，成本高。所有這些方法均采用了對環境污染比較嚴重的重金屬作為催化劑，或者反應過程不可避免的引入水，導致結晶水化合物的出現。因此，需要積極探索獲得一種非水體系的青霉素G亞砜的制備方法，以提高青霉素G亞砜的穩定性，同時有利于提高擴環重排反應中頭孢烷酸的收率和含量。

發明內容

本發明的目的在于提供一種無水青霉素亞砜制備方法，該工藝在非水體系下、非重金屬的N-氧化物作為催化劑，空氣法直接氧化青霉素成為青霉素亞砜類化合物。本方法不會產生結晶水化合物，有利于提高擴環重排反應中頭孢烷酸的收率和含量并同時提高青霉素G亞砜的穩定性；采用有機催化劑避免重金屬的污染；空氣氧化反應避免使用過氧化物等強氧化劑，使反應可以在很溫和的條件進行，安全可靠；催化劑不泄露，易分離，且可重復使用。?

為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種無水青霉素亞砜制備方法，按照以下步驟進行：

(1)將硫醚類化合物、N-氧化合物以及環己醇組成的催化劑按如下比例混合后溶解到共溶劑中得到混合物，其中：硫醚：N-氧化合物?=?10～5：1；硫醚：環己醇=?1:1～10，共溶劑的用量能使整個體系成為均相即可。