[發(fā)明專利]一類蒽醌類化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210218670.1
• 申請(qǐng)日: 2012-06-28
• 公開（公告）號(hào): CN102731285A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張志超;李祥乾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大連理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C50/34
• 分類號(hào): C07C50/34;C07C46/00;C07C323/22;C07C319/14;A61K31/122;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責(zé)任公司 21212
• 代理人: 劉曉琴;李馨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新的蒽醌類Bcl-2家族蛋白抑制劑及其在體內(nèi)、體外的模擬BH3-only蛋白，競爭性結(jié)合和拮抗Bcl-2和Mcl-1蛋白，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用和作為抗癌化合物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

分子靶向抗腫瘤藥物正在成為繼細(xì)胞毒劑類抗腫瘤藥物之后，新藥研發(fā)的熱點(diǎn)和市場化的新生代產(chǎn)品。Bcl-2家族蛋白，是拮抗和逆轉(zhuǎn)惡性腫瘤永生性的最重要的分子靶點(diǎn)之一。因此，特異性拮抗Bcl-2蛋白的藥物，將通過專一誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，最終實(shí)現(xiàn)高效、無毒副作用抗癌的目標(biāo)。在Bcl-2抑制劑中，以高特異的BH3類似物（BH3?mimetics）的抗腫瘤效果最為顯著，藥效學(xué)活性最好，毒副作用最低。此外，還必須具備廣譜拮抗Bcl-2家族蛋白的抗凋亡成員（包括Bcl-2和Mcl-1蛋白）的能力，才能實(shí)現(xiàn)單劑有效和低耐藥。

但到目前為止，以Bcl-2家族蛋白為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物尚無上市產(chǎn)品，僅有的19個(gè)臨床前Bcl-2抑制劑中，其中三個(gè)效果最優(yōu)的分別處于臨床I，II，III期。分別是：由美國伊利諾州阿伯特實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的ABT-737，Gemin?X公司研發(fā)的Obatoclax（GX15-070），和美國Ascenta公司的AT-101。它們都是BH3類似物，與Bcl-2蛋白的競爭結(jié)合常數(shù)達(dá)到nM級(jí)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它15個(gè)同類分子。但是它們都存在不足：Gossypol，Obatoclax的BH3類似程度不足，不是絕對(duì)的BH3類似物，換而言之，由于存在其他的作用靶點(diǎn)，具有不依賴BAX/BAK的細(xì)胞毒性，說明存在其他的作用靶點(diǎn)，因此具有毒副作用。ABT-737雖然是特異性最高的BH3類似物，但是不能拮抗和結(jié)合Mcl-1蛋白，不是廣譜的Bcl-2家族蛋白抑制劑，因而嚴(yán)重限制了其適用的病種。

蒽醌類衍生物的抗腫瘤活性日益引起人們關(guān)注。很多天然的以及人工優(yōu)化的蒽醌類的藥物具有抗癌作用，它的代表藥物阿霉素和柔紅霉素，作為一種周期非特異性化療藥，已作為實(shí)體瘤化療之首選藥物。此類抗癌藥的分子機(jī)制在米托蒽醌(mitoxantrone，DHAD)研制的過程中被揭示，蒽醌化合物對(duì)對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA和RNA有很強(qiáng)的抑制作用，因此發(fā)揮抗癌活性。隨著后續(xù)的蒽并吡唑類化合物等相繼成為抗癌藥物，人們發(fā)現(xiàn)，這些蒽醌類衍生物通過1,4-二羥基實(shí)現(xiàn)對(duì)核酸分子的損傷，抑制細(xì)胞分裂和生長，從而發(fā)揮抗癌活性。但是這些化合物都屬于細(xì)胞毒性類藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞沒有靶向性，毒副作用大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在獲得靶向性更強(qiáng)的可作為BH3類似物抑制Bcl-2家族蛋白（包括Bcl-2和Mcl-1蛋白）化合物。

本發(fā)明的目的之一在于提供一類蒽醌類化合物，所述化合物具有下述通式I的結(jié)構(gòu)：

通式I中：

R₁選自Br和XPh-(o,m，p)R₃；

所述的X為O或S；R₃選自H、鹵素、C₁~C₆飽和或不飽和烷基，C₁~C₄烷氧基、氨基和苯基；

R₂是H或OH。

本發(fā)明另一方面的目的在于提供上述本發(fā)明的蒽醌類化合物的制備方法，包括如下步驟：

a.以鄰苯二甲酰亞胺為原料，經(jīng)水解，溴化，脫水反應(yīng)獲得4-溴-鄰苯二甲酸酐；

b.以熔融三氯化鋁和氯化鈉作為溶液，4-溴-鄰苯二甲酸酐與鄰苯二酚或鄰苯三酚在160℃下反應(yīng)4小時(shí)生成6-溴-2,3-二羥基蒽醌-9,10-二酮或6-溴-1,2,3-三羥基蒽醌-9,10-二酮；

c.以DMF為溶液，CuI為催化劑，K₂CO₃為縛酸劑，在140℃下，6-溴-2,3-二羥基蒽醌-9,10-二酮或6-溴-1,2,3-三羥基蒽醌-9,10-二酮與R₁H反應(yīng)生成式I的蒽醌類化合物。

對(duì)上述本發(fā)明的蒽醌類化合物，我們通過多種手段檢測了它們的BH3類似程度，以及他們對(duì)Mcl-1和Bcl-2的抑制能力。結(jié)果表明，本發(fā)明的上述具有新的結(jié)構(gòu)的化合物具有極高的BH3類似程度，可以有效的抑制Mcl-1和Bcl-2蛋白。

我們進(jìn)一步通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測了本發(fā)明的蒽醌類化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系的抑制作用。結(jié)果表明，本發(fā)明的上述化合物可以很好的誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞系凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞沒有殺傷作用。