[發明專利]一種阿昔莫司的制備方法

無效

• 申請號: 201210218657.6
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN103508963A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 蔡華軍
• 申請（專利權）人: 威海威太醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種降血脂藥物阿昔莫司(Acipimox)的制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術：

阿昔莫司是一種廣譜長效調血脂藥，用于各種原發性和繼發性高脂血癥，可降低血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久穩定。該品最早于1985年由法瑪西亞公司在意大利申請上市。而后，憑借其較高的安全性及顯著的療效，相繼在德國、智利、瑞士、中國香港等多個國家和地區上市。作為一種煙酸衍生物，阿昔莫司具有如下結構式：

目前已發表的文獻中，公布了多種制備阿昔莫司的方法，主要可分為兩類：

一是以2，5-二甲基吡嗪為原料，通過多步反應制得2-羥甲基-5-甲基吡嗪，經KMnO₄氧化得5-甲基吡嗪-2-羧酸，進一步反應得阿昔莫司(路線一)：

例如CN02100880.9、CN200410098726.X、CN200610172182.6、CN201010159045.5、CN201010266416.X。

二是以鄰苯二胺、丙酮醛為底物制備2-甲基喹喔啉(化合物I)，KMnO₄氧化苯環，得二酸鹽化合物II，強酸條件下酸化并脫羧得5-甲基吡嗪-2-羧酸，進一步反應得阿昔莫司(路線二)：

例如CN02137987.4、CN200910145711.7、CN200910068469.8。

路線一通過KMnO₄將羥甲基氧化為羧基，由于高錳酸鉀顏色較深，產品容易染色，需經脫色過程，且含高錳酸鉀廢液需經相應后處理方可排放。相對于路線一，路線二的反應條件比較苛刻，尤其是濃硫酸的大量使用，無論是對反應設備還是后處理都非常不利，且酸性條件下脫羧副產物多，不利于中間體純化。

所以，本發明致力于提供一種簡單易純化、低成本制備阿昔莫司的合成工藝。

發明內容：

本發明的主要目的是提供一種制備阿昔莫司的方法。

以2，5-二甲基吡嗪為原料制備阿昔莫司，工藝路線如下：

本發明的技術方案：

第一步反應以2，5-二甲基吡嗪為原料，加入水溶解，催化量的鎢酸鈉，1.05eq.的雙氧水，制得2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物；

第二步反應將上步產物于乙酸酐中回流3h，即可得2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪。

第三步反應將上步產物加入適量氫氧化鈉水溶液，50℃堿解3h，酸化可得2-羥甲基-5-甲基吡嗪；

第四步反應將上步產物加入0.05eq.2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，5eq.次氯酸鈉溶液，0.2eq.溴化鉀，0-5℃反應2h，即得5-甲基吡嗪-2-羧酸；

第五步反應將上步產物加入水溶解，催化量的鎢酸鈉，1.05eq.的雙氧水，制得阿昔莫司。

本發明各物質易得，反應條件溫和，尤其在羧基制備過程中避免了強酸的使用，因而更適合工業化生產。

具體實施方式：

實施例1：2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物的制備

500mL三勁瓶中加入20g?2，5-二甲基吡嗪，20mL30％雙氧水，加熱至80℃反應10h，自然降至室溫，二氯甲烷萃取(100mL?x3)，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓除溶劑，剩余物用甲苯重結晶，得白色固體18g，收率78％。

實施例2：2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪的制備

500mL三勁瓶中加入20g?2，5-二甲基吡嗪-1-氧化物，40mL乙酸酐，10g乙酸鈉和250mL乙酸，加熱回流5h，減壓除溶劑，得剩余物23g，直接用于下步反應。

實施例3：2-羥甲基-5-甲基吡嗪的制備

將上步產物與50mL?1N的氫氧化鈉溶液加熱至50℃，攪拌3h，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，減壓濃縮除去約2/3溶劑，剩余液體直接用于下步反應。

實施例4：5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備

將上述液體轉入500mL三勁瓶中，冰水浴冷至0～5℃，加入1g?2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，3g溴化鉀，緩慢滴加有效氯為5.2％的次氯酸鈉溶液150g，控制內溫不超過15℃。滴畢，繼續攪拌2h，分出水層，調節pH至1，加入20g工業鹽，乙酸乙酯萃取(100mL?x3)，與有機層合并，水相用硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉調至無氧化性即可排放。減壓除溶劑，得固體19g，收率90％。

實施例5：阿昔莫司的制備

100mL水中加入1g鎢酸鈉，11mL30％雙氧水，用1N稀鹽酸調節pH至1，加入20g5-甲基吡嗪-2-羧酸，80℃反應3h，自然降溫，抽濾，固體用冷水洗滌，80℃烘箱中干燥，得阿昔莫司19g，收率85％。