[發(fā)明專利]環(huán)狀核心序列與生物素或穿膜肽相連而成的促黑激素類似物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210218017.5
• 申請日: 2012-06-28
• 公開（公告）號: CN102702330A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張嘎
• 申請（專利權(quán)）人: 張嘎
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/12;A61P15/10;A61P15/00;A61P3/04;A61P5/00
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 劉建芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種環(huán)狀核心序列與生物素或穿膜肽相連而成的促黑激素類似物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著生活節(jié)奏的加快，工作壓力的加大，遺傳因素的影響，男女性功能障礙、肥胖癥、色素沉著不足癥都日益凸顯出來，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。其中，肥胖癥是眾所周知的導(dǎo)致動脈硬化、高血壓、心臟病、糖尿病等常見疾病的因素之一，而男女性功能障礙和色素沉著不足癥導(dǎo)致的性生活不和諧和皮膚癌等疾病也嚴重影響到患者的身心健康和家庭幸福。

目前，治療男性性功能障礙的一線藥物為西地那非等磷酸二脂酶抑制劑，但此類藥物對女性患者無效，而且部分患者報道響應(yīng)逐漸消失。治療肥胖癥的藥物也只有少數(shù)幾個，如西布曲明和奧利司他。治療色素沉著不足癥的多肽藥物也少之又少。PT-141和MT-II是兩種目前正在研發(fā)中的對男女性功能障礙、肥胖癥、色素沉著不足癥有一定療效的多肽類藥物。

由于生物細胞膜的阻擋性，多肽等大分子藥物很難由細胞膜直接進入體內(nèi)，故目前使用的多肽類藥物大多采用注射給藥的給藥方式，而男女性功能障礙、肥胖癥、色素沉著不足癥的治療是長期的，如能研發(fā)出能經(jīng)粘膜或皮膚給藥的多肽類藥物則可免除患者長期注射給藥的不便和痛苦。因此，研發(fā)出一種能經(jīng)粘膜或皮膚給藥的用于治療男女性功能障礙、肥胖癥、色素沉著不足癥的多肽類藥物是必須和當務(wù)之急的，其具有廣闊的市場前景。

α-MSH是一種源于前阿黑皮素（POMC）的線性十三肽。早在20世紀50年代，人們就發(fā)現(xiàn)對狗、猴、貓以及兔子等中樞給予α-MSH后能引起其性興奮和食欲抑制，其作用機理是通過作用于促黑激素受體亞型MC-Rs中MC-3、MC-4受體而產(chǎn)生性行為和食欲抑制調(diào)節(jié)效應(yīng)。后來，人們還發(fā)現(xiàn)對牛蛙等動物給予α-MSH后，其皮膚顏色會加深，其機制是通過作用于促黑激素受體亞型MC-Rs中的MC-1受體而產(chǎn)生皮膚色素調(diào)節(jié)效應(yīng)。研究表明，MC-Rs激動劑在治療男女性功能障礙、肥胖癥、色素沉著不足癥等方面有潛在的應(yīng)用價值。

α-MSH是一個線性十三肽，C端含有酰胺結(jié)構(gòu)，N端乙酰化，其一級結(jié)構(gòu)如下：

Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂。

人們后來研究發(fā)現(xiàn)：α-MSH的最小活性序列是His-Phe-Arg-Trp，圍繞著此核心序列，人們設(shè)計合成了一系列此類化合物，包括線性肽和環(huán)肽，在治療男女性功能障礙、肥胖癥、色素沉著不足癥等方面有一定的療效。其中，PT-141、MT-II便是其中的兩種。

由于生物細胞膜的屏障，多肽等大分子不能直接進入細胞，這給許多疾病的治療帶來了困難。細胞穿膜肽（CPP）是一類能攜帶大分子物質(zhì)進入細胞的短肽，其穿膜能力不依賴經(jīng)典的胞吞作用，也有研究者稱這類短肽為蛋白傳導(dǎo)域（PTD）或特洛伊木馬肽。

人們發(fā)現(xiàn)和證實，人免疫缺損病毒HIV-1的反式激活蛋白TAT能跨膜轉(zhuǎn)移到細胞膜和細胞核內(nèi)。人們還發(fā)現(xiàn)HIV-1的TAT蛋白中的一個富含堿性氨基酸片段，此帶正電荷的多肽片段與蛋白傳導(dǎo)功能密切相關(guān)，稱之為蛋白傳導(dǎo)域。進一步研究發(fā)現(xiàn)，全長86個氨基酸殘基的TAT蛋白中的第49－57殘基組成的序列即可完全行使蛋白傳導(dǎo)的功能，并且無細胞毒性。這些發(fā)現(xiàn)為研制一種高效、安全的載體，主動介導(dǎo)多肽類大分子跨越生物膜屏障提供了廣闊的前景。

生物素又稱維生素H，是人體必需維生素之一，有促進生長的作用，對白發(fā)、禿發(fā)有一定療效。白發(fā)癥是色素沉著不足癥之一，促黑激素對其有很強治療作用，將促黑激素環(huán)狀核心序列與生物素創(chuàng)造性的結(jié)合在一起，在使毛發(fā)變黑的同時又能促進其生長，這是本發(fā)明在醫(yī)藥或化妝品領(lǐng)域的一種創(chuàng)新。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種促黑激素類似物及其制備方法和應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案：

一種促黑激素類似物，其多肽結(jié)構(gòu)（包括所有的對映體、非對映體、立體異構(gòu)體等）如下：X-Z-Arg-c(Asp-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-Y?和其無生理毒性的鹽，其中，

X=生物素酰基或無，

Z=Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg或Arg-Arg-Arg或無，

Y=NH₂或OH，

c=環(huán)肽，

當X=生物素酰基時，Z=無；

當Z=Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg或Arg-Arg-Arg時，X=無；