[發明專利]一種取代吲哚-3-甲醛類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201210216628.6
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN102746211A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 謝應波;張慶;張華;姚為建
• 申請（專利權）人: 上海泰坦化學有限公司
• 主分類號: C07D209/12
• 分類號: C07D209/12
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明涉及有機合成及醫藥中間體制備領域，具體為一種取代吲哚-3-甲醛類化合物的制備方法。

背景技術

取代吲哚-3-甲醛類化合物是有機合成化學中一類重要的中間體，如吲哚-3-甲醛（CAS?487-89-8）、5-氟吲哚-3-甲醛（CAS?2338-71-8）、6-氟吲哚-3-甲醛（CAS?2795-41-7）、6-氯吲哚-3-甲醛（CAS?703-82-2）、5-甲氧基吲哚-3-甲醛（CAS?10601-19-1）、用途十分廣泛：用于合成一些具有藥物活性的色胺類及其衍生物；合成一些色胺酸類化合物；合成一些植物生長調節劑，如吲哚-3-乙腈和吲哚-3-乙酸類化合物；合成各種具有生物活性的醫藥中間體。因此取代吲哚-3-甲醛的合成方法一直是人們研究的重要課題。

關于吲哚環的合成，文獻報道主要有3種方法：(1)Fischer吲哚合成法；（2）Reisert吲哚合成法；（3）Leimgruber-Batcho吲哚合成法。由于前兩種方法所合成的吲哚環的2位上連有一個羧基，而要把2位上的羧基脫去需要很高的溫度（一般200℃以上），操作上比較困難，而且也給工業化上帶給了一定的困難。

發明內容

本發明旨在提供一種取代吲哚-3-甲醛類化合物的制備方法。

本發明選用Leimgruber-Batcho吲哚合成法。該合成方法以各種取代的鄰硝基甲苯類化合物為原料，利用硝基的強吸電子效應，使得硝基鄰位上甲基具有一定的酸性，可以與DMFDMA（N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛）或DMFDEA（N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙基縮醛）在極性溶劑中縮合，生成取代的β-二甲胺基-2-硝基苯乙烯；所得產物用還原劑還原即得相關的吲哚產物。關于吲哚3位引進醛基的方法，本專利主要采用Vilsmeier法。該方法是：將相關吲哚化合物和DMF按照一定的比例溶于極性溶劑中，在冰浴條件下滴加三鹵氧磷。滴加完畢后升溫至90℃，反應4小時，即反應完成。

整個反應過程共分為三步，反應通式如下：

制備式(I)所示取代吲哚-3-甲醛類化合物的方法，其中R為氫，或者是5位或6位取代的鹵素或C1～C4烷氧基；步驟包括：

（1）N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMFDMA）或N,N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛（DMFDEA）與式（II）結構的取代2-硝基甲苯以及有機溶劑I混合，回流反應4～8小時，式（II）中的R為氫，或者是4位或5位取代的鹵素或C1～C4烷氧基；

去除有機溶劑I，洗滌得到具有式（III）結構的β-二甲胺基-2-硝基苯乙烯，式（III）中的R為氫，或者是4位或5位取代的鹵素或C1～C4烷氧基；

N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMFDMA）或N,N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛（DMFDEA）與取代2-硝基甲苯的摩爾比為4～6：1，優選為4.8～5.2；有機溶劑I為極性溶劑，優選為乙腈或二甲基甲酰胺DMF；尤其為乙腈，回流溫度為80～95℃；

（2）式(III)化合物加入到肼與甲醇的混合溶液中，式(III)化合物與肼的摩爾比為1：6～12；45～60℃反應6～12小時，去除溶劑得到式(IV)的取代吲哚，式(IV)中的R為氫，或者是5位或6位取代的鹵素或C1～C4烷氧基；

所述肼與甲醇或乙醇的混合溶液中，肼的含量為8wt%～15wt%；

（3）步驟（2）的取代吲哚溶解在有機溶劑III中，保持溫度在15℃以下，滴加到含有二甲基酰胺DMF和分子篩及三鹵氧磷的有機溶劑III中，繼續在10～35℃下反應3～6小時；再向反應液中加入氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液（濃度2～8mol/L），回流反應10～15小時，冷卻后過濾，在攪拌條件下將濾液倒入-5～0℃冰水中，過濾取沉淀；有機溶劑III為極性溶劑，優選為乙腈或二甲基甲酰胺，尤其為乙腈；

分子篩優選為4A分子篩；

取代吲哚與二甲基酰胺、三鹵氧磷、分子篩以及氫氧化鉀或氫氧化鈉用量比為1mol∶3～6mol∶1.5～3mol∶50～100g：4～12mol，優選為1mol：3.8～4.5mol：1.5～2.5mol：70～95g：9.5～11mol；

步驟（3）的沉淀重結晶后得到目標產物取代吲哚-3-甲醛類化合物，優選用石油醚/乙酸乙酯體系重結晶。

本專利對傳統的方法進行了相應的改進，使各步的收率均達到90%以上，總體收率80%以上。具體改進如下：