[發明專利]一種依達拉奉A型晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210216373.3
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN102766097A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: 朱永強;丁俊;杜柳輝;楊楊;朱勇
• 申請（專利權）人: 江蘇正大豐海制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種依達拉奉，化學名1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的新晶型及其制備方法。

背景技術

依達拉奉在藥學上為一種腦保護劑（自由基清除劑），被用于治療腦梗塞引起的神經病變。其化學結構式如下所示：

依達拉奉（Edaravone，1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮）是一種強效自由基清除劑及抗氧化劑，本品屬親脂類化合物，易透過血腦屏障被吸收。依達拉奉是日本三菱化學公司研制開發的腦保護劑，于2001年6月1日在日本上市。其作用機理是清除缺血后增加的自由基，抑制脂質過氧化反應，對組織起到保護作用。在臨床上，本品可用于改善腦梗塞急性期患者的神經、日常生活行為等癥狀，其副作用輕微，療效顯著，有良好的預后效果。

在美國專利US?4857542中首次描述到了依達拉奉。US?4857542公開了依達拉奉結構，顯示出對循環系統紊亂具有有效的預防和治療，特別作為脂質過氧化抑制劑和腦功能障礙治療具有很好的效果。WO2006/71730公開了苯肼和乙酰乙酸乙酯在醋酸中50℃反應，制備得到依達拉奉。但制備工藝中收率較低、污染較大。

國內關于依達拉奉的專利主要集中在工藝制備、制劑和適應癥方面，相關的晶型專利報道很少。中國專利CN?102060771A中公開了依達拉奉一種晶型的制備。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上，提供一種更適合于制備穩定藥物制劑的依達拉奉晶體。

本發明的另一目的是提供一種上述依達拉奉晶體的制備方法。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種依達拉奉A型晶體，該晶體的X-射線衍射圖譜在2θ角為11.2±0.2、13.5±0.2、14.7±0.2、19.1±0.2、19.6±0.2、21.4±0.2、21.7±0.2、24.3±0.2、25.2±0.2和29.6±0.2處有衍射峰。

在本發明的一種優選方案中，A型晶體具有表1所述X-射線衍射圖譜，

表1依達拉奉晶型A的XRD特征峰

更進一步的，本發明的A型晶體的X-射線衍射圖譜基本上如圖1。

本發明的依達拉奉A型晶體，其具有以下特征吸收峰的紅外光譜：3456，3129，1805，1601，1580，1522，1497，1457，1389，1367，1344，1314，1303，1236，1197，1153，1045，1028，1016，917，804，766和752cm^-1。

本發明還公開了一種上述依達拉奉A型晶體的制備方法：取HPLC純度在99%以上的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮，在低于80℃及攪拌下將其溶解入溶劑中，再降溫并攪拌析晶，過濾，洗滌，干燥，即得。

其中溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、石油醚、乙醚、甲基叔丁基醚、C₄-C₈烷烴類溶劑中的一種溶劑或幾種混合溶劑。該溶劑優選選自甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、乙醚、正戊烷、正己烷中的一種或幾種混合。該溶劑進一步地優選為石油醚、乙醚、正戊烷或正己烷中的一種與乙醇按體積比1：4～8所組成的混合溶劑；最優選地為石油醚、乙醚、正戊烷或正己烷中的一種與乙醇按體積比1：5～7所組成的混合溶劑。

在上述制備過程中，1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮在溶劑中的溶解溫度優選為50℃~75℃；溶解時間優選為10～50min，進一步優選為10～30min。

在上述制備過程中，1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的溶解過程和析晶過程均在攪拌下進行，在溶劑中溶解時的攪拌速度優選為200～400轉/min，在降溫析晶時的攪拌速度優選為420～600轉/min。

本發明在對依達拉奉的合成研究中，發現了一種新的依達拉奉A晶型。該晶型及其制備方法能有效的降低產品的有關物質、提高純度，增加反應收率。該晶型的產品穩定性增強，特別是在高溫高濕的條件下易于貯存。另外其較好的化學性質和穩定的晶體排布賦予了其優良的溶解性，在制備藥物時，可以達到滿意的劑量準確度，增加了產品的安全性，減少對病人的危險性，因此適合用于制備穩定的藥物制劑。

附圖說明

附圖1為實施例1制得的依達拉奉白色結晶的X-衍射圖。

附圖2為實施例1制得的依達拉奉白色結晶的IR紅外光譜圖。

具體實施方式