[發明專利]一種2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法

無效

• 申請號: 201210215170.2
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN102746142A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 李春雷;丁炬平;張仁延;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07C59/68
• 分類號: C07C59/68;C07C57/58;C07C51/16
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技術領域

本發明涉及一種2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成工藝技術改進，屬醫藥，化工技術領域。

背景技術

2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸是合成阿森納平的重要的中間原料。

發明內容

本發明在以鄰氯苯乙酮與對氯苯酚為原料的前提下，嘗試了三個條件后，最終確定了本專利的工藝線路。第一條嘗試線路是，用氫化鈉做堿在四氫呋喃溶液中將對氯苯酚做成對氯苯酚鈉，然后將對氯苯酚鈉與鄰氯苯乙酮在銅粉的條件下加熱生成1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮，此方法效果雖然較好，但是成本太高并且操作起來危險性較大。第二條嘗試條件是，用碳酸鉀做堿，將對氯苯酚，鄰氯苯乙酮，銅粉，碳酸鉀混合物在氮氣保護的條件下直接加熱生成1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮，此方法雖然操作簡單，但是反應效果很差，產率很低。總結以上兩個條件，改用氫氧化鈉做堿，將氫氧化鈉，鄰氯苯乙酮，對氯苯酚，銅粉在氮氣保護的條件下加熱到125度到130度反應10小時，能得到純度較好的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮，該條件下不僅反應好而且操作簡單成本低廉。由得到的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮與升華硫和嗎啡啉加熱回流五小時，然后用濃鹽酸與冰醋酸的混合溶液水解就得到2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸。

本發明所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，是采用取使用氫氧化鈉代替了氫化鈉，使原先做對氯苯酚鈉的一步反應直接省略掉，采用一步反應直接得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮。

上述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法，其特征在于：所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法制得：取500克鄰氯苯乙酮，1000克對氯苯酚，250克氫氧化鈉，40克銅粉氮氣保護條件下，加熱攪拌10小時，冷卻至室溫，將混合物倒入2000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，乙酸乙酯與石油醚的混合溶液提取得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，不需要純化。將得到的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮粗品與250克升華硫粉，1000克嗎啡啉加熱回流5小時，冷卻至室溫。將冷卻后的混合物加入到含有1800毫升濃鹽酸與1800毫升冰醋酸的混合溶液中，回流18個小時，然后減壓旋蒸到60%左右的溶液，將殘液倒入到4000毫升的水中，機械攪拌，有固體析出，過濾，所得固體用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，分液。有機相旋干，得到黑色固體，將所得黑色固體溶解到5000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯與石油醚的混合溶液提出雜質，水相用濃鹽酸調到酸度到3左右，有褐色固體析出，褐色固體用石油醚與甲苯的混合溶液煮2小時，冷卻到室溫，過濾得黃褐色固體431克，即是2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的純品。

上述以對氯苯酚，鄰氯苯乙酮，氫氧化鈉，銅粉等為原料合成2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的化學反應及反應式如下：

（1）合成1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的反應方程式為：

（2）反應完成，不純化直接反應得到2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的反應方程式為：

具體實施方式

實施例：

所述2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的合成方法制得：在3000毫升的三口瓶中加入500克鄰氯苯乙酮，1000克對氯苯酚，250克氫氧化鈉，40克銅粉，氮氣保護條件下，磁力攪拌，加熱攪拌10小時，冷卻至室溫，將混合物倒入2000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，乙酸乙酯與石油醚的混合溶液（乙酸乙酯為20%）提取得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，旋干得到1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮的粗品，不需要純化。將得到的1-（2-（4-氯苯氧基）苯基）乙酮粗品與250克升華硫粉，1000克嗎啡啉加熱回流5小時，冷卻至室溫。將冷卻后的混合物加入到含有1800毫升濃鹽酸與1800毫升冰醋酸的混合溶液中，機械攪拌，加熱回流18個小時，然后減壓旋蒸到60%左右的溶液，將殘液倒入到4000毫升的水中，機械攪拌，有固體析出，過濾，所得固體用10000毫升乙酸乙酯溶解，并加入2000毫升水和500克碳酸氫鈉，攪拌10分鐘，分液。有機相旋干，得到黑色固體，將所得黑色固體溶解到5000毫升3N的氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯與石油醚的混合溶液（乙酸乙酯15%）提出雜質，水相用濃鹽酸調到酸度到3左右，有褐色固體析出，褐色固體用石油醚與甲苯（甲苯10%）的混合溶液3500毫升煮2小時，冷卻到室溫，過濾得黃褐色固體431克，即是2-（2-（4-氯苯基）苯基）乙酸的純品。