[發明專利]一種阿折地平的制備方法

無效

• 申請號: 201210214898.3
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN103509003A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 蔡華軍
• 申請（專利權）人: 威海威太醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種二氫吡啶類鈣通道阻滯劑阿折地平的制備方法，屬于醫藥領域。?

發明背景：

阿折地平(Azelnidipine)，化學名為3-(1-二苯甲基氮雜環丁-3-基)5-異丙基2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯，由日本三共株式會社開發并于2003年5月下旬獲準在日本上市?，F有阿折地平的合成方法繁瑣，且中間體(VI)的制備采取柱層析方法，產品(I)的純化也使用柱層析方法，不適宜工業化生產。?

發明內容：

本發明的主要目的是提供了一種適于工業應用的阿折地平的制備方法。?

本發明的技術方案是：?

一種阿折地平的制備方法，其特征在于是經以下步驟制備的。?

第一步3-硝基苯甲醛(II)與乙酰乙酸異丙酯作用制備2-(3-硝基亞芐基與乙酰乙酸異丙酯(III)，以異丙醇做溶劑。?

第二步在堿性條件下，二苯甲胺(IV)與環氧氯丙烷作用，制備1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷(V)。?

第三步1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷(V)在N，N’-二環己基二亞胺作用下與氰乙酸作用，制備氰基乙酸(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)酯(VI)。?

第四步氰基乙酸(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)酯(VI)與氯化氫作用，制備脒基乙酸(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)酯乙酸鹽(VII)，以二氯甲烷做溶劑。?

第五步脒基乙酸(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)酯乙酸鹽(VII)，與2-(3-硝基亞芐基乙酰乙酸異丙酯(III)在甲醇鈉作用下環合，制備3-(1-二苯甲基氮雜環丁-3-基)5-異丙基2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸酯(阿折地平)。?

第六步阿折地平的精制?

本發明優選的阿折地平的精制方法，特征在于，將阿折地平粗品溶解在乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑中，攪拌溶解，加入活性炭，過濾，濾餅用乙酸乙酯與正己烷的混合溶劑洗滌，洗液與濾液合并，降溫至0～5℃析晶，收集產品，于熱風循環烘箱中在45-55℃溫度下干燥，得阿折地平精品，高效液相色譜法測量純度99.3％。?

本發明優選的阿折地平的精制方法，特征在于，所用精制溶解乙酸乙酯與正己烷的比例為(1～2)∶1(體積比)。?

本發明優選的阿折地平的精制方法，特征在于，所用精制溶解乙酸乙酯與正己烷的比例為1∶1(體積比)。?

本發明優選的阿折地平的精制方法，特征在于，所用精制溶解乙酸乙酯與正己烷的比例為1.5∶1(體積比)。?

本發明的有益效果是提供了一種適于工業化大生產的阿折地平的制備方法。

附圖說明：

圖1是阿折地平的合成工藝流程圖。?

實施例12-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯(III)的制備?

反應釜中加入2.1kg3-硝基苯甲醛、5L異丙醇，開動攪拌，加乙酰乙酸異丙酯3kg，攪拌。加入43ml無水哌啶和12ml冰乙酸，繼續攪拌至固體全溶。加熱升溫至45℃保溫反應6h，降溫，攪拌析晶16h。過濾，收集所得濾餅。將所得濾餅及16L乙醇(工業)投入反應釜中，開動攪拌，打漿，過濾，收集濾餅。將濾餅放入烘盤內，放入烘箱，70-80℃干燥。收集產品2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸異丙酯(III)，約2.7kg。?

實施例21-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷(中間體V)的制備?

向反應釜中加入9.6L甲醇、5.4kg二苯甲胺(IV)及3.33kg環氧氯丙烷，室溫攪拌48小時，反應畢，升溫至68℃，回流反應72h。冷卻至室溫。減壓濃縮去甲醇，過濾收集濾餅。濾餅投入反應釜中，加入乙醚19.2L和3mol/LNaOH溶液13.75L，攪拌，靜置后將水層放出。乙醚層用水、飽和鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，過濾，收集濾液。減壓回收乙醚至干，得1-二苯甲基-3-羥基氮雜環丁烷(中間體V)約3.05kg。?

實施例3氰基乙酸(1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-基)酯(中間體VI)的制備?