[發明專利]鹽酸奧普力農衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210213697.1
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN102702197A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 張曉;郭亞兵;楊波;陳彥;張靜;吳娟
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;G01N30/02
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術領域

?本發明屬于屬于化學醫藥領域，具體涉及了一種鹽酸奧普力農衍生物????????????????????????????????????????????????,即2-二氫-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺，及其制備方法，及用途。

背景技術

鹽酸奧普力農是一種用于治療急性心力衰竭癥的藥物。鹽酸奧普力農選擇性地阻礙環磷腺苷的特異磷酸二酯酶(PDE?)，增強心肌收縮力，擴張血管。

鹽酸奧普力農衍生物的化學名是：1,2-二氫-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲酰胺，結構如下：

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?在進行鹽酸奧普力農藥物質量檢測中發現，化合物作為雜質存在于鹽酸奧普力農及制劑中。

經過結構確認及質量分析驗證化合物為鹽酸奧普力農合成過程中部分水解產生的雜質。

本領域的人都知道：合成出高純度的已知雜質化合物，將該化合物作為對照品，用于可能含有該雜質的藥物檢測中，對于控制該藥物的質量是十分必要的，但公開資料極少涉及化合物，特別是其制備方法，未見報道。

因此，如何制備化合物，是我們目前需要解決的首要問題。

發明內容

我們在進行鹽酸奧普力農原料藥及制劑的質量檢測過程中，發現鹽酸奧普力農原料和制劑中均含有1個雜質，經仔細研究確定，驚奇發現該雜質為式I所示化合物。

本發明提供了化合物的制備方法?；衔锟捎蓨W普力農或者奧普力農鹽在酸性條件下水解得到，制備路線如下：

反應溶劑為水或是水和有機溶劑。酸性物質為鹽酸、硫酸、硝酸，優選濃硫酸。用濃硫酸做酸性水解試劑，產物收率較高，產物較易分離。

可以在酸性水溶液中加入甲醇、乙醇、甲酸、冰醋酸、乙醚等，優選甲醇。

化合物的制備方法為：

（1）在奧普力農或者奧普力農鹽中加入酸，水，攪拌反應；

（2）反應完成，反應液加碳酸鈉調節至弱堿性，再用冰醋酸調節至中性，加入熱水，冷至室溫，析出固體，抽濾；

（3）干燥，得到衍生物。

其制備方法也可以是：

（1）在奧普力農或者奧普力農鹽中加入酸，水和有機溶劑，攪拌反應；

（2）反應完成，加碳酸鈉調節反應液至弱堿性，再用冰醋酸調節至中性，加入熱水，冷至室溫，析出固體，抽濾；

（3）干燥，得到粗品，再經純化可得純度較高的衍生物。

有機溶劑是甲醇、乙醇、甲酸、冰醋酸、乙醚。優選甲醇。

水與有機溶劑的配比為1:0.3~1.2?。以1:0.6最好。

酸包括鹽酸、硫酸、硝酸。

純化方法可以簡單重結晶，也可以用柱層析，或采用液相分離制備。重結晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇、水或甲醇水、乙醇水、異丙醇水等。也可采用柱層析或液相分離制備，其流動相為甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脫，接受產品流分，濃縮至干得產品。產品可根據需要選擇精制方法，一般選用做標準品或對照品，純度一般需要90%以上，更有選98%以上，最優選99%以上。我們研究表明，可得到純度99%以上產品，完全可用來做質量研究。可用于藥物質量控制中的雜質標準品或是雜質對照品。

我們研究表明，鹽酸奧普力農原料藥及制劑中雜質HPLC峰位與我們制備化合物液相保留時間一致，液質分子量一致，其化合物核磁數據歸屬合理。因此說明合成化合物為鹽酸奧普力農原料藥及制劑中的雜質，經液質聯用確定，兩者分子量一致。

化合物核磁共振氫譜數據：¹H?NMR（CDCl₃）:δ2.34（3H）,7.21-7.23（1H）,7.55-7.60（3H）,7.93（1H）,8.25（1H）,8.61（1H）,9.05（1H）,12.64（1H）。

????因此，說明我們所制備的化合物即為鹽酸奧普力農及其制劑中存在的雜質。

具體實施方式

實施例1?化合物的制備方法1