[發明專利]一種制備手性炔基叔基醇的方法

無效

• 申請號: 201210213584.1
• 申請日: 2012-06-26
• 公開（公告）號: CN103508873A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 方茂海
• 申請（專利權）人: 方茂海
• 主分類號: C07C51/42
• 分類號: C07C51/42;C07C59/90;C07C49/743;C07C45/65
• 代理公司: 上海宏威知識產權代理有限公司 31250
• 代理人: 金利琴

技術領域

本發明涉及一種可用于制備脫落葉酸重要中間體的化學合成和手性拆分的有機化學方法，特別是制備和拆分手性炔基叔基醇的方法。

背景技術

脫落葉酸（Abscisic?acid，又叫S-誘抗素）與茁長素（Auxins）、赤霉素（Giberellins）、細胞分裂素（Cytokinins）和乙烯（Ethylene）并稱五大植物長激素（phytohormone），或又叫植物生長調節劑（plant?growth?regulator）。天然脫落葉酸，是具有光學活性的單一有機小分子（S-(+)-手性異構體，錯誤！未找到引用源。）。脫落葉酸自上個世紀60年代發現以來，得到了廣泛的專注和研究。在幾乎所有的高等植物中，脫落葉酸具有調節抗旱、抗鹽堿、抗逆和種子休眠等生理作用。此外，近年來脫落葉酸在動物和人類中的藥物開發前景也開始吸引人們的關注。脫落葉酸分子式如下所示：

脫落葉酸的獨特生理作用和潛在的農業應用前景不斷的吸引各國的深入研究。在學術界，為了研究脫落葉酸在植物中作為信號分子的生物作用機理，使用化學合成的方法獲得天然脫落葉酸尤其是結構類似物是非常重要的研究手段。在農業應用領域，脫落葉酸的開發應用還是一個新興的領域。美國的Valent?Bioscience（http://www.valentbiosciences.com/）近年來全球首次實現了天然脫落葉酸在食用葡萄上的商業產品開發。該公司使用的脫落葉酸來自我國四川的龍蟒福生公司（http://www.lomonbio.com/）使用生物發酵法生產的工業級產品。

目前發表的天然手性脫落葉酸化學合成法受制于昂貴的手性輔助試劑，低收率和難以放大而無法大規模應用，詳見(a)P.A.Rose,S.R.Abrams?and?A.C.Shaw，Tetrahedron:Asymmetry,1992,3,443；(b)T.R.Smith,A.J.Clark,G.J.Clarkson,P.C.Taylor?and?A.Marsh,Org.Biomol.Chem.2010,4,4186-4192。雖然工業級的發酵法生產天然脫落葉酸已經實現，但是研究開發廉價有效的手性化學合成新方法不僅在經濟上有吸引力，更重要的是化學合成法可以用于靈活制備無法用生物方法生產的基于脫落葉酸結構修飾的類似物。

J.R.Hanson和C.Uyanik發表了一種非光學活性脫落葉酸的合成路線，其中重要的一步反應是非常巧妙的使用金屬鈀催化的鏈增長反應（錯誤！未找到引用源。）ⁱ。在這個合成路線中，炔基叔基醇中間體2和2-炔基丁酸酯在金屬鈀催化下的碳-碳偶合反應可以高效的生成高度選擇性的生成順式烯烴結構（化合物3）。該順式結構正是脫落葉酸的長鏈部分所需的異構結構。

但是，J.R.Hanson和C.Uyanik的這種方法并沒有提出控制最終取得的天然脫落葉酸的手性的措施。天然手性脫落葉酸化學合成法依然受制于昂貴的手性輔助試劑，低收率和難以放大而無法大規模應用。

發明內容

為解決這一問題，本發明提供了一種可大規模制備手性羥基炔基酸和炔基醇中間體以合成手性脫落葉酸及其對映體的方法。其技術方案如下：

一種拆分手性羥基炔基酸的方法，其特征為將外消旋的羥基炔基酸與溶劑異丙醇和手性純的S-(-)-甲基芐胺或R-(+)-甲基芐胺混合，拆分出手性羥基炔基酸。

其中，羥基炔基酸為4-羥基-2-炔基酸。外消旋的羥基炔基酸與手性純的S-(-)-甲基芐胺或R-(+)-甲基芐胺的摩爾比范圍為10：1到1：1，優選為2：1；異丙醇的量為在回流狀態下剛好完全溶解所生成的鹽的量。

一種制備手性炔基叔基醇的方法，其特征為將使用上述方法拆分得到的手性羥基炔基酸和氯化亞銅催化劑加入乙腈溶液中反應得到手性炔基叔基醇。

其中，手性羥基炔基酸和氯化亞銅催化劑的摩爾比為10：1到100：1，優選20：1；溫度范圍在50-80度，優選為60度。

一種采用上述方法得到的手性炔基叔基醇的用途，其特征在于用于制備天然手性脫落葉酸。

具體反應式如下：

附圖說明

圖1為(+)-4-羥基-2-炔基酸的¹H?NMR圖；

圖2為(-)-4-羥基-2-炔基酸的¹H?NMR圖；

圖3為4-羥基-2-炔基酸的質譜圖；