[發明專利]一種提高環氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法

有效

• 申請號: 201210213213.3
• 申請日: 2012-06-26
• 公開（公告）號: CN103509080A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 張萬強
• 申請（專利權）人: 陜西三秦工貿有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 西安弘理專利事務所 61214
• 代理人: 涂秀清

?

技術領域

本發明涉及一種提高環氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法領域。

背景技術

甾體激素是目前種類繁多、臨床應用廣泛的一種大類藥物，而環氧黃體酮作為甾體激素藥的藥原體具有非常重要的藥用價值，采用環氧黃體酮進行深加工所制備的醋酸強的松、布地奈德、醋酸潑尼松、甲基睪丸素、環米非司酮、雄烯二酮等激素類系列產品是世界僅次于抗生素類的第二大類藥物。因此環氧黃體酮的生產及其加工具有極其顯著的經濟效益和極其廣闊的發展前景。目前國內環氧黃體酮的傳統生產工藝是將孕甾雙烯醇酮半溶解在甲醇溶劑中，在堿性條件下，利用雙氧水做氧化劑，進行氧橋反應，完成后將甲醇全部回收，換甲苯做溶劑在無水條件下，用異丙醇鋁做催化劑，將環氧孕烯醇酮與環己酮進行沃氏氧化反應，經水汽沖餾蒸除溶劑后分離得粗品，后經溶劑重結晶得環氧黃體酮成品,?其中上述工藝所適用的沃氏氧化過程是一個可逆的平衡反應過程,增加反應物濃度減少沃氏氧化反應中的逆反應過程對提高環氧黃體酮成品純度和收率具有極其重要的作用。上述環氧黃體酮的傳統生產工藝因沒有很好地解決增加反應物濃度減少沃氏氧化反應中的逆反應過程等技術難題，導致所制備的環氧黃體酮的成品無法達到高純度及高收率的技術要求,目前國內制備HPLC測定含量超過99%的高純度環氧黃體酮是通過降低收率多次重結晶的方法來實現的，生產成本高且浪費嚴重；收率超過80%的則采取降低環氧黃體酮純度的方法來實現，環氧黃體酮HPLC測定含量低于98%，產品質量低劣無法滿足高品質藥物的制備要求。制備HPLC測定含量超過99%且收率超過80%的高純度高收率的環氧黃體酮是目前急需克服的技術難題，解決此技術難題對于降低環氧黃體酮的生產成本、減少浪費及提高藥品的品質具有極其重要的作用。

發明內容

本發明所要解決是提供一種提高環氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法，通過改變沃氏氧化過程的反應條件來有效增加反應物濃度提高催化劑活性減少沃氏氧化過程中的逆反應過程來達到減少未完全反應氧橋物的作用、增加反應物濃度及將未完全反應的氧橋物分離純化后重新進行沃氏氧化反應達到將未完全反應的氧橋物反應完全等作用,提高氧化反應條件來有效提高催化劑活性，使得上一批次所回收的甲醇及母液能用于下一批次的環氧黃體酮的制備過程中，達到循環利用及避免有效成分流失，使得環氧黃體酮的制備過程按批次循環流動生產，通過將上述反應過程相組合的技術方法提高環氧黃體酮成品的純度及收率，經綜合測定，每連續十批次的環氧黃體酮的HPLC平均測定含量能達到99%以上的同時平均收率達到80%以上,在有效提高環氧黃體酮成品質量同時提高了單位產量，減少原料浪費并滿足了國內外對環氧黃體酮成品質量要求,同時提高了產品收率，取得較高的經濟效益并滿足了高品質藥物制備過程中對原料藥的高品質要求。

本發明為解決上述技術問題，采用的技術方案是：

一種提高環氧黃體酮制備收率及純度的工藝方法包括依順序進行的如下步驟是：

步驟一、氧橋反應，將一定量的雙氧水、雙烯溶液和片堿溶液加入氧橋反應罐后進行氧橋反應制成氧橋液，氧橋反應的具體流程依順序為：

1、事先開啟冰機，將鹽水池內鹽水降溫至-10℃；

2、雙烯溶液的制備及加入過程：先向干凈的氧橋反應罐內抽入一定量的甲醇，加入一定量的孕甾雙烯醇酮攪拌均勻，在氧橋反應罐內制成雙烯溶液；

其中為了清洗掉在制備及加入雙烯溶液時沾附在罐內、罐壁，攪拌軸上的部分孕甾雙烯醇酮，在雙烯溶液的制備及加入過程中還包括清洗過程,具體過程是:用少量甲醇將罐內、罐壁，攪拌軸上沾附的孕甾雙烯醇酮沖洗入雙烯溶液，使得罐內、罐壁，攪拌軸上沒有沾附孕甾雙烯醇酮后蓋上氧橋反應罐罐口，打開排空閥，開攪拌通入氮氣保護；?

其中在上一批次環氧黃體酮制備過程中在步驟二中所回收套用的甲醇在本批次環氧黃體酮制備過程中用于制成雙烯溶液。

3、雙氧水、片堿溶液的加入過程采用分步勻速滴加工藝過程，具體過程依順序是：

a)?、將預先抽入雙氧水高位罐內占總量1/4的雙氧水采用勻速滴加方式加入氧橋反應罐內，滴加時間控制在15-20分鐘；

b)、將預先抽入堿液高位罐內占總量1/3的片堿溶液采用勻速滴加方式加入氧橋反應罐內，滴加時間控制在20-30分鐘；

c)、將雙氧水高位罐內剩余的雙氧水勻速滴加入氧橋反應罐內，滴加時間控制在35-45分鐘，滴加過程中氧橋反應罐內的控制溫度為34℃，滴加完成后氧橋反應罐內的混合溶液為氧橋液；?