[發明專利]羥基氯喹衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 201210212832.0
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN102718707A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 郭亞兵;張靜;張曉;楊波;郭婷婷
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46;G01N30/02
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及了一種羥基氯喹衍生物I，即2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙酸乙酯，及其制備方法，及用途。

背景技術

硫酸羥氯喹是一種可用于系統性紅斑狼瘡治療的抗瘧藥，也是一種獨特的抗風濕病藥物。此外，羥基氯喹還具有光保護作用和降低膽固醇作用。近來一些試驗表明羥基氯喹可減少糖皮質激素的某些不良反應。羥基氯喹具有良好的安全性和可靠的療效，正越來越廣泛地應用于臨床。

羥基氯喹衍生物I的化學名為：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-乙酸乙酯，結構如下：

在進行硫酸羥氯喹藥物質量檢測中發現，化合物I作為雜質存在于硫酸羥氯喹及其制劑中。

經過結構確認及質量分析驗證化合物I為硫酸羥氯喹合成過程中副反應產生的雜質。

在進行藥物質量檢測過程中，需要有高純度的雜質用作對照品，用于控制可能含有該雜質的藥物的質量。因此，必須合成出高純度的已知雜質化合物。化合物I及其合成方法，未見報道。

因此，本發明主要解決了羥基氯喹衍生物I制備的相關問題。

發明內容

我們在進行硫酸羥基氯喹原料藥及制劑的質量檢測過程中，發現硫酸羥氯喹原料中含有1個雜質，經仔細研究確定，驚奇發現該雜質為式I所示化合物。

本發明提供了化合物I的制備方法。化合物I可由羥基氯喹或者羥氯喹鹽與酯化試劑反應得到，制備路線如下：

羥基氯喹(鹽)????化合物I

化合物I的制備方法為：

(1)在羥基氯喹或者羥基氯喹鹽中加入酯化試劑，攪拌，加熱反應；

(2)反應完成，將反應液倒至水中，加碳酸鈉調節至中性，再用二氯甲烷萃取，將有機相蒸干，室溫下，再加有機溶劑攪拌，析出固體，抽濾；

(3)干燥，得到粗品，再經純化后可得純度較高的衍生物I。

上述制備方法中，酰化試劑是乙酸、乙酸酐、或乙酸、乙酸酐的混合試劑，乙酸酐及混合試劑實驗效果均不錯。

固體析出用有機溶劑是乙酸乙酯、石油醚、丙酮、正己烷，優選乙酸乙酯等。

純化方法可以簡單重結晶，也可以用柱層析，或采用液相分離制備。重結晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇或甲醇水、乙醇水、異丙醇水等。也可采用柱層析或液相分離制備，其流動相為甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脫，接受產品流分，濃縮至干得產品。我們研究表明，可得到純度99％以上產品，完全可用來做質量研究。可用于藥物質量控制中的雜質標準品或是雜質對照品。

我們研究表明，硫酸羥氯喹原料藥中雜質HPLC峰位與我們合成化合物I液相保留時間一致，液質分子量一致，其化合物I核磁數據歸屬合理。因此說明合成化合物I為硫酸羥氯喹原料藥中的雜質，經液質聯用確定，兩者分子量一致。

化合物I核磁共振氫譜數據：1H?NMR(CDCl3)：δ1.00-1.10(6H，CH3)，2.01(3H，-CH3)，1.48-2.64(2H，-CH2-)，2.36(2H，-CH2-)，2.40(2H，-CH2-)，2.64(2H，-CH2-)，2.79(1H，)，4.18(2H，-CH2-)，6.49-8.64(5H).

具體實施方式

實施例1化合物I的制備方法1

在三口反應瓶中，加入20g硫酸羥氯喹，200mL乙酸酐，攪拌，加熱回流，反應10小時，反應完成，反應液倒入500mL水中，加碳酸鈉調節至中性，再用二氯甲烷萃取，有機相旋干，殘余物中加入100mL乙酸乙酯，室溫攪拌12h，析出大量固體，抽濾，干燥，得粗品，再用甲醇和水進行重結晶，自然冷至室溫，析出大量固體，抽濾，干燥得類白色固體14.7g，即為化合物I，收率65.3％，HPLC峰面積歸一化法含量99.4％。

實施例2化合物I的制備方法2

在三口反應瓶中，加入20g硫酸羥氯喹，100mL乙酸酐，100mL乙酸，攪拌，加熱回流，反應10小時，反應完成，反應液倒入500mL水中，加碳酸鈉調節至中性，再用二氯甲烷萃取，有機相旋干，殘余物中加入100mL乙酸乙酯，室溫攪拌12h，析出大量固體，抽濾，干燥，得粗品，再用乙醇和水進行重結晶，自然冷至室溫，析出大量固體，抽濾，干燥得類白色固體14.5g，即為化合物I，收率64.4％，HPLC峰面積歸一化法含量99.1％。

實施例3不同的固體析出用溶劑對化合物I的制備收率、質量的影響