[發明專利]羥基氯喹衍生物及其合成方法

有效

• 申請號: 201210212831.6
• 申請日: 2012-06-27
• 公開（公告）號: CN102731393A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 楊波;陳彥;郭亞兵;張靜;張曉
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/46
• 分類號: C07D215/46;G01N30/88
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術領域

本發明屬于屬于藥物化學領域，具體涉及了一種羥基氯喹衍生物II，即2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-硫酸乙酯，及其合成方法，及用途。

背景技術

硫酸羥氯喹是一種可用于系統性紅斑狼瘡治療的抗瘧藥，也是一種獨特的抗風濕病藥物。此外，羥基氯喹還具有光保護作用和降低膽固醇作用。近來一些試驗表明羥基氯喹可減少糖皮質激素的某些不良反應。羥基氯喹具有良好的安全性和可靠的療效，正越來越廣泛地應用于臨床。

羥基氯喹衍生物II的化學名為：2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙氨基]-硫酸乙酯結構如下：

衍生物II

在進行硫酸羥氯喹藥物質量檢測中發現，衍生物II作為雜質存在于硫酸羥氯喹及制劑中。

經過結構確認及質量分析驗證化合物II為硫酸羥氯喹合成過程中副反應產生的雜質。

在進行藥物質量檢測過程中，需要有高純度的雜質用作對照品，用于控制可能含有該雜質的藥物的質量。因此，必須合成出高純度的已知雜質化合物。化合物II的公開資料極少，且主要是報道其藥用價值，其作為硫酸羥氯喹雜質，特別是其合成方法，未見報道。

因此，本發明主要解決了羥基氯喹衍生物II合成的相關問題。。

發明內容

我們在進行硫酸羥基氯喹原料藥及制劑的質量檢測過程中，發現硫酸羥氯喹原料中含有1個雜質，經仔細研究確定，驚奇發現該雜質為式II所示化合物。

本發明提供了化合物II的合成方法。化合物II由由羥基氯喹或其鹽與濃硫酸反應得到，合成路線如下：

羥基氯喹(鹽)????化合物II

化合物II的合成方法為：

(1)在羥基氯喹或者羥基氯喹鹽中加入濃硫酸，有機溶劑，攪拌，加熱反應；

(2)反應完成，將反應液倒至水中，加碳酸鈉調節至中性，再用二氯甲烷萃取，有機相旋干，室溫下，再加有機溶劑攪拌，析出固體，抽濾；

(3)干燥，得到粗品，再經純化后可得純度較高的衍生物衍生物II。

上述合成方法中，酰化試劑為濃硫酸或發煙硫酸。

反應溶劑可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、DMF等，優選二氯甲烷。

固體析出用有機試劑可以是乙酸乙酯、丙酮、石油醚、正己烷、乙醚、正庚烷等，優選乙酸乙酯。

純化方法可以簡單重結晶，也可以用柱層析，或采用液相分離制備。重結晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇等。也可采用柱層析或液相分離制備，其流動相為甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脫，接受產品流分，濃縮至干得產品。

本發明提供了化合物II的合成方法，可得到純度99％以上產品，完全可用來做質量研究。可用于藥物質量控制中的雜質標準品或是雜質對照品。

硫酸羥氯喹原料藥中雜質純化方法可以簡單重結晶，也可以用柱層析，或采用液相分離制備。重結晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇或甲醇水、乙醇水、異丙醇水等。也可采用柱層析或液相分離制備，其流動相為甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脫，接受產品流分，濃縮至干得產品。我們研究表明，可得到純度99％以上產品，完全可用來做質量研究。可用于藥物質量控制中的雜質標準品或是雜質對照品。

我們研究表明，硫酸羥氯喹原料藥中雜質HPLC峰位與我們合成化合物II液相保留時間一致，液質分子量一致，其化合物II核磁數據歸屬合理。因此說明合成化合物I為硫酸羥氯喹原料藥中的雜質，經液質聯用確定，兩者分子量一致。

化合物II核磁共振氫譜數據：¹H?NMR(CDCl₃)：δ1.00-1.10(6H，CH₃)，1.39(3H，-CH3)，1.48-2.64(2H，-CH2-)，2.36(2H，-CH2-)，2.40(2H，-CH2-)，2.55(2H，-CH2-)，2.79(1H，)，3.63(2H，-CH2-)，6.49-8.64(5H).

具體實施方式

實施例1化合物II的合成方法1

在三口反應瓶中，加入20g硫酸羥氯喹，40mL濃硫酸，200mL二氯甲烷，攪拌，加熱回流，反應10小時，反應完成，反應液倒入500mL水中，加碳酸鈉調節至中性，再用二氯甲烷萃取，有機相旋干，殘余物中加入100mL乙酸乙酯，室溫攪拌12h，析出大量固體，抽濾，干燥，得類白色固體17.4g，即為化合物II，收率70.2％，HPLC峰面積歸一化法含量99.5％。