[發明專利]右丙亞胺的制備方法

有效

• 申請號: 201210212095.4
• 申請日: 2012-06-26
• 公開（公告）號: CN102952088A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 趙小偉;陳祥峰;杜有國;楊展雄
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D241/08
• 分類號: C07D241/08
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，特別是涉及抗腫瘤藥物的合成領域，更為具體的說是涉及右丙亞胺的制備方法。?

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背景技術

右丙亞胺（Dexrazoxane）是丙亞胺（razoxane）的右旋異構體，其結構式如式I：?

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右丙亞胺是螯合劑乙二胺四乙酸的親脂性環狀衍生物，在臨床上用作化學保護劑，主要用于預防蒽環類藥物誘發的心臟毒性。右丙亞胺由美國的Chiron公司開發，1992年首先在意大利上市，1995年7月獲FDA批準上市。

目前右丙亞胺的合成方法主要有兩種，一種是通過1,2-丙二胺四乙酸環合得到右丙亞胺，另一種是由1,2-丙二胺四乙酰胺環合得到右丙亞胺。?

具體來說，對于第一種制備方法，可以通過專利WO9308172A1公開的(S)-1，2-丙二胺和氯乙酸在氫氧化鈉作為堿的條件下制備1,2-丙二胺四乙酸的方法，并且進一步通過產物與甲酰胺在高溫減壓下環合成右丙亞胺。?

但是此方法需要在過量的氫氧化鈉的作用下四乙酰化，因此得到的產品中含有大量無機鹽，導致反應收率降低，增加了商業化的生產成本，且產品純度差。如果在環合反應前除去無機鹽，則需要在高溫條件下進行柱層析，反應條件苛刻，不易工業化。?

對于第二種制備方法來說，可以通過歐洲專利EP2045235A1公開的將丙二胺四乙酸與2，2-二甲氧基丙烷酸作用，在堿性條件下合成相應的四乙酯，接著胺解得到1,2-丙二胺四乙酰胺的方法，進而通過環合得到右丙亞胺。也可以通過Bull?Soc?Chim?Fance?1960:382報道的方法。通過1，2-丙二胺四乙腈強酸水解得到丙二胺四乙酰胺，進而通過環合得到右丙亞胺，其中1，2-丙二胺四乙腈可以通過丙二胺和甲醛、氰化鈉反應得到。?

但是上述第二種方法中需要在強酸條件下水解，并且需要進一步通過與苯酚、多聚磷酸或者氨基鈉環合作用，原料毒性高，而且反應過程長、溫度高，容易造成產物分解，進而造成合成產率低，產品純度差。?

發明內容

本發明針對目前右丙亞胺合成路線復雜、成本高、后處理步驟繁瑣，產品純度以及產品收率無法提高的問題，提供了一種右丙亞胺的制備方法，包括以下步驟：?

（c）(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸與甲酰胺，在140-160℃的條件下，減壓反應3~8小時；

（d）將步驟（c）中反應得到的混合物加熱蒸除甲酰胺，體系中加水，加熱升溫至70～100℃，趁熱過濾，濾液冷卻至0-30℃，析出晶體，過濾，收集濾餅，干燥得右丙亞胺。

所述步驟（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸是由(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯水解得到。?

所述步驟（c）中的(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸的制備方法具體如下：?

（b）在堿性溶劑環境中，將(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯于0-100℃的條件下，攪拌4~20小時后，調節反應液至酸性，攪拌，有固體析出，過濾，收集濾餅，干燥，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸。

所述步驟（b）中的(s)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯的制備方法如下：?

（a）將(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的鹽酸鹽與氯乙酸酯在堿性溶劑環境中，于30-82℃攪拌反應8~20小時，反應液過濾，收集濾液，濃縮，得(S)-1,2-二氨基丙烷-四乙酸酯。

整體合成路線如下：?

所述步驟（a）具有以下一種或幾種條件：

所述堿性溶劑中的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺中的一種或幾種，優選為碳酸鉀；

所述堿性溶劑中溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈中的一種或幾種，優選為甲醇；

所述氯乙酸酯選自氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸正丙酯，優選為氯甲酸甲酯；

對應地，R分別選自甲基、乙基、正丙基。

所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的鹽酸鹽與氯乙酸酯之間的摩爾比為1：（4~10）；?

所述(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的鹽酸鹽與堿之間的摩爾比為1：（3~15）。

在步驟(a)中所用的起始原料(S)-1,2-二氨基丙烷或者(S)-1,2-二氨基丙烷的鹽酸鹽，在技術效果上是等效的，在應用過程中，更優選使用(S)-1,2-二氨基丙烷的鹽酸鹽。?

所述步驟（b）具有以下一種或幾種條件：?

所述堿性溶劑選自氫氧化鈉溶劑、氫氧化鉀溶劑、氫氧化鋰溶劑；