[發(fā)明專(zhuān)利]生物堿類(lèi)化合物及其在制備抗補(bǔ)體藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210211820.6
• 申請(qǐng)日: 2012-06-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103508919A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程志紅;陳道峰;杜冬生
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C235/34
• 分類(lèi)號(hào): C07C235/34;C07C231/24;A61K31/165;A61P37/02;A61P19/04;A61P29/00;A61P11/00
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬中藥制藥領(lǐng)域，涉及紫花地丁中生物堿類(lèi)化合物及其在制備抗補(bǔ)體藥物中的新用途。

背景技術(shù)

抗補(bǔ)體藥物研究多年來(lái)一直是世界藥學(xué)研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，研究報(bào)道，補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度激活會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性呼吸窘迫綜合征等多種重大疾病。目前對(duì)此類(lèi)疾病尚缺乏較為理想的治療藥物，因此臨床上急需高效、低毒、專(zhuān)一的新型補(bǔ)體抑制劑。從天然產(chǎn)物中研究開(kāi)發(fā)補(bǔ)體抑制劑是近年來(lái)一個(gè)受到越來(lái)越多關(guān)注的重要研究領(lǐng)域，其具有成本低、毒性低等特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者已從包括海洋生物在內(nèi)的多種天然產(chǎn)物中分離得到多種具有補(bǔ)體系統(tǒng)抑制作用的單體化合物，為抗補(bǔ)體藥物的研究與開(kāi)發(fā)提供了廣闊的前景。

中藥紫花地丁為堇菜科植物紫花地丁(Viola?yedoensis?Makino)的干燥全草。其性苦、辛、寒；歸心、肝經(jīng)；具有清熱解毒，涼血消腫的功效；用于黃疸內(nèi)熱、疔瘡腫毒、喉痹腫痛等的治療。有關(guān)對(duì)紫花地丁的藥理研究目前尚集中在抗病毒和抗菌等方面，有關(guān)化學(xué)成分研究中發(fā)現(xiàn)了一些黃酮類(lèi)、香豆素和環(huán)肽化合物，但迄今為止尚未見(jiàn)從中藥紫花地丁中公開(kāi)具有補(bǔ)體抑制作用化合物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供新的具有抗補(bǔ)體活性的物質(zhì)，具體涉及紫花地丁中生物堿類(lèi)化合物N-p-香豆酰酪胺(paprazine,1)、化合物反式-對(duì)羥基苯乙基阿魏酰胺(N-trans-feruloyltyramine,2)、化合物7′-(3′,4′-dihydroxyphenyl)-N-[(4-methoxy?phenyl)ethyl]propenamide(3)和化合物cannabisin?F(4)。

本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供上述紫花地丁中生物堿類(lèi)化合物在制備抗補(bǔ)體藥物中的用途。

本發(fā)明應(yīng)用現(xiàn)代藥理篩選方法，對(duì)分離得到的單體化合物進(jìn)行抗補(bǔ)體活性評(píng)價(jià)研究。從紫花地丁(Viola?yedoensis)的干燥全草乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位中分離得到上述4個(gè)生物堿類(lèi)成分化合物并證實(shí)其對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑和旁路途徑均有抑制作用。

本發(fā)明的活性生物堿類(lèi)化合物具有式Ⅰ的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

上述生物堿類(lèi)化合物，當(dāng)R₁=H，R₂=H，R₃=H時(shí)化合物為N-p-香豆酰酪胺(paprazine,1)；當(dāng)R₁=CH₃，R₂=H，R₃=OH時(shí)化合物為N-反式-對(duì)羥基苯乙基阿魏酰胺(2)；當(dāng)R₁=H，R₂=CH₃，R₃=OH時(shí)化合物為7′-(3′,4′-dihydroxyphenyl)-N-[(4-methoxy?phenyl)ethyl]propenamide(3)；

當(dāng)R₁=

R₂=CH₃，R₃=OCH₃時(shí)，

化合物為cannabisin?F(4)。

本發(fā)明所述的式Ⅰ的生物堿類(lèi)化合物通過(guò)下述方法制備：

取干燥的紫花地丁全草，粉碎，用95%乙醇室溫冷浸，合并提取液并濃縮至無(wú)醇味，浸膏加水稀釋?zhuān)来我缘润w積石油醚（60-90°C）、乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并乙酸乙酯萃取液并濃縮至干，得乙酸乙酯萃取物；乙酸乙酯萃取部位經(jīng)硅膠柱色譜分離，依次以石油醚-丙酮（石油醚,50:1,30:1,20:1,10:1,5:1,1:1）梯度洗脫，得到流份，取其中的流份再經(jīng)硅膠柱色譜（石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑，30:1,20:1,15:1,10:1,5:1）和Sephadex?LH-20（氯仿-甲醇，1:1）純化，分離得到化合物N-p-香豆酰酪胺(paprazine,1)、化合物反式-對(duì)羥基苯乙基阿魏酰胺(N-trans-feruloyltyramine,2)、化合物7′-(3′,4′-dihydroxyphenyl)-N-[(4-methoxy-phenyl)ethyl]propenamide(3)和化合物cannabisin?F(4)。