[發明專利]Talnetant中間體及其制備方法和應用有效
| 申請號： | 201210209754.9 | 申請日： | 2012-06-21 |
| 公開（公告）號： | CN102924375A | 公開（公告）日： | 2013-02-13 |
| 發明（設計）人： | 陳寅;張桂森;馬彥琴;楊相平;彭衛娟 | 申請（專利權）人： | 江蘇恩華藥業股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D215/52 | 分類號： | C07D215/52 |
| 代理公司： | 南京天華專利代理有限責任公司 32218 | 代理人： | 徐冬濤;呂鵬濤 |
| 地址： | 221007 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | talnetant 中間體 及其 制備 方法 應用 | ||
1.一種式I所示所化合物，
其中R為式II或式II所示的基團，
R1或R2分別獨立地選自氫、鹵素、C1-5烷基或C1-5鹵代烷基，n為1～5。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1或R2分別獨立地選自氫、氟、氯、C1-5烷基、C1-5氟代烷基或C1-5氯代烷基，n為1、2或3。
3.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于所述R1或R2分別獨立地選自氫、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基，n為1。
4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于選自：
(S)-3-(芐氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，
(S)-3-(烯丙氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺。
5.一種權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
（a）、化合物Ⅳ與靛紅反應得到化合物Ⅴ，
其中R為式II或式II所示的基團，
R1或R2分別獨立地選自氫、鹵素、C1-5烷基或C1-5鹵代烷基，n為1～5；
（b）、化合物Ⅴ與酰化劑進行酰化反應得到化合物Ⅵ，
（c）、化合物Ⅵ與(S)-1-苯丙胺反應得式Ⅰ化合物，
6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于在步驟（a）中，化合物Ⅳ與靛紅在無水溶劑中及堿的存在下反應制備化合物Ⅴ。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于在步驟（a）中，所述無水溶劑為C1-C4的低級醇，所述堿為氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉或氫化鈉，反應溫度為-10～90℃。
8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于在步驟（a）中，所述無水溶劑為無水甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇，所述堿為氫氧化鉀或乙醇鈉，反應溫度為10～60℃。
9.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于在步驟（b）中，化合物Ⅴ與酰化劑在無水溶劑中進行酰化反應得到化合物Ⅵ；所述無水溶劑為二氯甲烷、乙腈或甲苯，所述酰化劑為氯化亞砜、草酰氯或三氯氧磷，酰化反應溫度為-10～100℃。
10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于在步驟（b）中，所述無水溶劑為二氯甲烷或甲苯，所述酰化劑為氯化亞砜或草酰氯，酰化反應溫度為10～80℃。
11.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于在步驟（c）中，化合物Ⅵ與(S)-1-苯丙胺在無水溶劑中及堿的存在下反應得式Ⅰ化合物；其中所述無水溶劑為二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃，所述堿為吡啶、哌啶或三乙胺，反應溫度為-10～50℃。
12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于在步驟（c）中，所述堿為三乙胺，反應溫度為10～40℃。
13.一種制備(S)-3-羥基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的方法，其特征在于式I化合物在無水溶劑中以及催化劑存在下發生氫化反應，制備(S)-3-羥基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，
14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于所述無水溶劑為甲醇、乙腈或四氫呋喃，所述催化劑為Pd-C催化劑，反應溫度為-10～50℃，氫化反應的氫解試劑為甲酸與甲酸銨混合物或者氫氣。
15.根據權利要求14所述的方法，其特征在于所述無水溶劑為甲醇或乙腈，所述催化劑為濃度為5～10%的Pd-C催化劑，反應溫度為10～40℃。
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