[發明專利]Talnetant中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210209754.9
• 申請日: 2012-06-21
• 公開（公告）號: CN102924375A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 陳寅;張桂森;馬彥琴;楊相平;彭衛娟
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D215/52
• 分類號: C07D215/52
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于有機藥物合成領域，具體涉及一類(S)-3-取代氧基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺及其制備方法和制備(S)-3-羥基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的應用。?

背景技術

Talnetant的化學名為(S)-3-羥基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，結構式有下列（I）所示。Talnetant是葛蘭素史克公司開發的一種具口服活性的選擇性NK-3拮抗劑，用于治療中樞神經系統變性、呼吸系統疾病和腸道易激綜合癥。?

現有技術中，Talnetant的制備方法主要有以下幾種：?

文獻WO9532948；WO2007016609；J?Med?Chem.1999,42,1053-1065中公開了一種Talnetant的合成方法，合成路線如下所示：?

該方法存在如下的缺點：制備化合物A所用原料氫碘酸有很大的毒性，環境污染很大，勞動防護要求高，對設備腐蝕很大。而且在Talnetant的制備中，有大量的雜質B生成，不易除去。?

文獻：Organic?Letters,2007,9(26),5525-5528中公開了一種Talnetant的合成方法，合成路線如下所示：?

該方法存在如下的缺點：反應條件苛刻，不利于工業化，同時在最后一步中有副產物B產生。?

發明內容

本發明的目的是提供一類(S)-3-取代氧基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺化合物。?

本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。?

本發明還有一個目的是提供上述化合物在制備Talnetant方面的應用。?

本發明的目的可以通過以下措施達到：?

一種式I所示所化合物，?

其中R為式II或式II所示的基團，?

R₁或R₂分別獨立地選自氫、鹵素、C_1-5烷基或C_1-5鹵代烷基，n為1～5。?

本發明中的鹵素是指氟、氯、溴或碘。?

本發明中的C_1-5烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基和戊基，及其各種異構體。?

在一種優選的方案中，R₁選自氫、氟、氯、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基或C_1-5氯代烷基；R₂選自氫、氟、氯、C_1-5烷基、C_1-5氟代烷基或C_1-5氯代烷基。?

在更優選的方案中，R₁選自氫、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基；R₂選自氫、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基。?

本發明中的n為1～5的整數，優選為1、2或3，更優選為1。?

式I表示的化合物進一步優選為：(S)-3-(芐氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺或(S)-3-(烯丙氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺。?

本發明還公開了一種上述式I化合物的制備方法，其包括如下步驟：?

（a）、化合物Ⅳ與靛紅反應得到化合物Ⅴ，?

其中R的定義如上所述；?

（b）、化合物Ⅴ與酰化劑進行酰化反應得到化合物Ⅵ，?

（c）、化合物Ⅵ與(S)-1-苯丙胺反應得式Ⅰ化合物，?

步驟（a）中，一種優選的方案是：將化合物Ⅳ與靛紅在無水溶劑中及堿的存在下反應制備化合物Ⅴ。其中無水溶劑可以為C1-C4的低級醇，優選為無水甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或正丁醇。堿可以為氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉或氫化鈉，優選為為氫氧化鉀或乙醇鈉。該環合反應溫度為-10～90℃，優選為10～60℃。該反應中化合物Ⅳ、靛紅與堿的摩爾比為1：0.8～1.3：1～1.5，優選1：0.9～1.2：1～1.3。?

在步驟（a）的環合反應后，將環合反應液冷卻，蒸除溶劑，再加入水溶解，調節pH值至2-5（優選3-4），可直接析出化合物Ⅴ，再經抽濾、水洗、干燥和重結晶后，可得到純度較高的化合物Ⅴ。?