[發明專利]新工藝制備異丙基肼衍生物用以合成藥物中間體

無效

• 申請號: 201210209657.X
• 申請日: 2012-06-25
• 公開（公告）號: CN103508924A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 劉時奎;邱小龍;李冰健;鄒平;顧惠慧;楊登貴
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司
• 主分類號: C07C281/02
• 分類號: C07C281/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及異丙基肼衍生物的制備新工藝。?

背景技術

?吡唑類化合物一直是眾多藥物所包含的關鍵片段。最近，美國醫藥巨頭艾姆公司(IRM?LCC)專利了一類用于治療B-Raf基因突變所引起疾病的藥物(WO2011/025927)，該藥物是一個蛋白酶抑制劑，其核心骨架包含三個Scaffold(骨架)，一個吡唑環、吡唑環4位取代的2-氨基嘧啶以及吡唑環3位取代氨基芳香雜環；該化合物的通用結構式如下所示,?根據專利測試一系列該類化合物的活性表明，R⁶基團為異丙基的化合物具有很好的生物活性，R⁶基團為異丙基的該類活性化合物的合成都涉及到一個關鍵中間體，即3-氨基-1-異丙基-4-腈基-1H-吡唑，而3-氨基-1-異丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成又涉及到一個關鍵起始原料異丙基肼鹽酸鹽或異丙基肼衍生物。因此，簡單高效的合成異丙基肼或保護的異丙基肼衍生物是合成該類高活性生物分子的關鍵。?

?????比利時Kimpe等人(Tetrahedron,?2011,?67,?1258-1265)報道了水合肼和2-異丙基溴直接反應制備異丙基肼，但是該反應雖然文獻報道產率高達100%，實際操作過程中需要使用水蒸氣蒸餾對產品進行純化，且蒸餾出的混合物中產品含量只有20%左右。如果不對產物進行蒸餾純化，殘留的大大過量的水合肼會對下面的反應造成大的影響。?

?????專利US6884801報道使用Boc保護的肼作為起始原料和丙酮進行縮合反應，然后對得到的產物進行催化氫化，最后用4M?HCl脫除Boc保護基制備異丙基肼鹽酸鹽。該路線不僅第一步需要柱層析純化，且涉及使用貴金屬催化氫化，成本較高。?

??????專利DE951503、Malachowski等人(J.?Org.?Chem.?2002,?67,?8962-8969)以及Tomkinson等人(Tetrahedron,?2006,?62,?410-421)都報道使用肼基甲酸乙酯作為起始原料和丙酮進行縮合，然后使用Pt/C或PtO₂作為催化劑對中間體2-異丙亞基-肼基甲酸乙酯進行催化氫化，實現2-異丙基-肼基甲酸乙酯的制備，后者在堿作用下脫除保護基實現異丙基肼的制備。該路線同樣涉及使用價格昂貴的Pt/C或PtO₂催化劑，且存在氫化壓力大、反應時間長等缺陷。該合成路線如下所示：?

。

綜上所述的制備異丙基肼和異丙基肼衍生物的方法都具有一定的缺陷，因此開發新型工藝以簡單快速地制備異丙基肼/異丙基肼衍生物從而進一步實現關鍵關健中間體3-氨基-1-異丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成有著非常重要的意義。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題提供一條新的合成路線制備異丙基肼衍生物，該方法操作簡單、不涉及高壓氫化反應、不涉及使用重金屬催化、且所使用的原料價格便宜。從該方法制備得到的異丙基肼衍生物出發可以方便實現3-氨基-1-異丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成。該工藝的合成路線如下：?

。

具體工藝涉及肼基甲酸酯和2-取代異丙烷發生SN2親核取代反應，反應常規后處理后得到的異丙基肼衍生物不用純化直接水解得到異丙基肼，從該方法制備的異丙基肼衍生物出發按照專利WO2011/025927的方法可以實現3-氨基-1-異丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成。?

????合成路線中的R代表甲基、乙基或其它烷基，優選甲基、乙基；?

合成路線中的X代表離去基團，包括但不限于Br、I、Cl、OMs、OTs；優選Br和OTs;

親核取代反應所使用的堿包括但不限于N,?N-二甲基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶、N-甲基-嗎啉、NaOH、KOH、NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃；優選DMAP、三乙胺、N-甲基-嗎啉；

親核取代反應所使用的溶劑包括但不限于二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醇、四氫呋喃、DMF、乙酸乙酯、乙腈等；優選二氯甲烷、異丙醇、四氫呋喃。

具體實施方式

通過下面的實施例可以更具體的理解本發明，但其是舉例說明而不是限制本發明的范圍。

實施例?1：制備2-異丙基-肼基甲酸乙酯

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