[發(fā)明專利]大黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210209290.1
• 申請日: 2012-06-25
• 公開（公告）號: CN102746173A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王建紅;岑娟;白淑霞;姬汴生;趙瑾;何利華
• 申請（專利權(quán)）人: 河南大學(xué)
• 主分類號: C07C225/24
• 分類號: C07C225/24;C07C221/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104
• 代理人: 田小伍;楊海霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種大黃素衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤多藥耐藥性(Multidrug?Resistance,?MDR)?是指腫瘤細(xì)胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制完全不同的多種抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性。臨床上常用的抗腫瘤藥物常常因MDR造成化療失敗，克服/逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制成為當(dāng)前腫瘤化療藥物研究的熱點(diǎn)。

經(jīng)典的MDR機(jī)制研究表明，細(xì)胞膜載體蛋白關(guān)聯(lián)，借助于ATP水解提供能量，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能將抗腫瘤藥物排出體外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，包括P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白(LRP)、乳腺癌抗藥性蛋白(BCRP)等。其中，P-糖蛋白((P-glycoprotein,?P-gp)介導(dǎo)的耐藥機(jī)制MDR機(jī)制較為深入，藥物擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞后，與P-gp結(jié)合，ATP水解提供能量，將藥物從胞內(nèi)排出，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度不斷下降，其細(xì)胞毒作用下降。非經(jīng)典的MDR機(jī)制與谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)和谷胱甘肽(GSH)的升高、拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOP)活力降低以及膜離子通道、蛋白激酶C?(PKC)、磷酸化水平變化等因素相關(guān)。

目前，腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑主要針對P-gp進(jìn)行設(shè)計(jì)，已發(fā)展到第三代。維拉帕米(Verapamil,?VRP)第一個(gè)用于臨床的腫瘤細(xì)胞MDR逆轉(zhuǎn)劑，也是第一類MDR逆轉(zhuǎn)劑的代表藥物。該類MDR逆轉(zhuǎn)劑本身就是P-gp的底物，可與細(xì)胞毒化合物競爭性地與P-gp結(jié)合，使細(xì)胞毒化合物的外排減少。

目前使用的腫瘤MDR逆轉(zhuǎn)化劑大多毒副作用較大，限制了其臨床應(yīng)用，需要開發(fā)大量低毒、高效的新型逆轉(zhuǎn)劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種新型的天然大黃素衍生物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥物多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種大黃素衍生物，為以下通式化合物：

其中，m＝0、1或2，R＝H或氨丙基（aminopropyl），p=2或3；當(dāng)R＝H時(shí)p=2；當(dāng)R＝氨丙基時(shí)p=3。

所述大黃素衍生物在制備抗腫瘤藥物多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用。

所述大黃素衍生物在制備P-糖蛋白抑制劑方面的應(yīng)用。

所述的大黃素衍生物，當(dāng)R＝H、p=2時(shí)，其制備方法包括如下步驟：

（1）以大黃素為原料，丙酮為溶劑，在K₂CO₃作用下，與硫酸二甲酯反應(yīng)得到化合物1；

（2）將化合物1溶于四氯化碳溶劑中，在過氧化苯甲酰(BPO)作用下與N-溴代丁二甲酰亞胺(NBS)反應(yīng)得到化合物2。該化合物2的制備方法具體也可參考：王興波,?徐文芳.?1,?3,?8-三羥基-6-甲酰基-9,?10-蒽醌的合成.精細(xì)化工.?2006,?23,?38-40。

（3）化合物2溶于乙腈溶劑中，用K₂CO₃作為縛酸劑，與Boc單側(cè)保護(hù)的乙二胺、丙二胺或丁二胺控溫至40?C攪拌反應(yīng)，產(chǎn)物粗提后，轉(zhuǎn)溶于乙醇溶劑中，經(jīng)鹽酸酸化脫去保護(hù)基分別得到化合物3a、3b或3c，其合成路線如下所示。

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所述的大黃素衍生物，當(dāng)R＝氨丙基、p=3時(shí)，其制備方法包括如下步驟：

（1）在乙腈溶劑中，用K₂CO₃作為縛酸劑，?N-溴代乙基鄰苯二甲酰胺、N-溴代丙基鄰苯二甲酰胺或N-溴代丁基鄰苯二甲酰胺與Boc單側(cè)保護(hù)的丙二胺控溫40?C攪拌反應(yīng)得淡黃色油狀物，將該淡黃色油狀物溶于甲醇，與Boc₂O反應(yīng)得化合物4；

（2）化合物4在無水乙醇中肼解得到化合物5；

（3）在乙腈溶劑中，用K₂CO₃作為縛酸劑，化合物2與化合物5控溫至40?C攪拌反應(yīng)，產(chǎn)物粗提后，轉(zhuǎn)溶于乙醇溶劑中，用鹽酸溶液脫去保護(hù)基得到化合物6a、6b或6c，其合成路線如下所示。

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