[發明專利]嗎啡烷化合物

有效

• 申請號: 201210208158.9
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN102718710A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 羅杰·通
• 申請（專利權）人: 康塞特醫藥品公司
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;A61K31/485;A61K31/4709;A61P25/20;A61P25/00;A61P25/28;A61P9/00;A61P27/06;A61P25/14;A61P27/02;A61P29/00;A61P25/04;A61P25/08
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 孟銳

相關申請案的交叉引用

本申請案根據35U.S.C.§119主張2007年5月1日申請的美國臨時申請案第60/915,130號、2007年5月8日申請的美國臨時申請案第60/916,662號和2007年9月28日申請的美國臨時申請案第60/976,004號的優先權，各案的全部內容都以全文引用的方式并入本文中。

技術領域

本發明涉及新穎的嗎啡烷(morphinan)化合物和其衍生物、其醫藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。本發明還提供包含本發明化合物的組合物，和所述組合物在治療通過投與還具有NMDA拮抗劑活性的σ₁受體激動劑而得到有利治療的疾病和病狀的方法中的用途。

背景技術

右美沙芬(Dextromethorphan)是目前最廣泛使用的鎮咳藥之一。還已知右美沙芬的化學名稱為(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-嗎啡烷，作為和銷售，呈包含氫溴酸右美沙芬(dextromethorphan?hydrobromide)和硫酸奎尼丁(quinidine?sulfate)的產品形式。

除以上所說明的生理學活性外，右美沙芬還是σ₂受體的激動劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)拮抗劑和α3β4煙堿受體拮抗劑。右美沙芬抑制諸如谷氨酸等神經遞質活化腦中受體。還抑制多巴胺(dopamine)和血清素的攝取。

右美沙芬獲準用于非處方止咳劑產品中。其目前正處于治療患發聲痙攣(voice?spasm)的個體的I期臨床試驗和治療瑞特綜合征(Rett?Syndrome)的III期臨床研究中(http://www.clinicaltrials.gov)。右美沙芬正與其它藥物一起在表征患腸易激綜合征(irritable?bowel?syndrome)的個體中的疼痛過程機制的II期臨床試驗中接受研究(http://www.clinicaltrials.gov/)。右美沙芬還處于治療美沙酮(methadone)維持的個體的痛覺過敏的I期臨床試驗中(http://www.clinicaltrials.gov/)。

另外，氫溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的組合目前正處于治療糖尿病性神經病疼痛的III期臨床試驗中(http://www.clinicaltrials.gov)。這種藥物組合還處于治療罹患阿爾茨海默病(Alzheimer's?disease)、中風、帕金森病(Parkinson's?disease)和創傷性腦損傷的個體的無意識情緒表達障礙(Involuntary?Emotional?Expression?Disorder，IEED)(也稱為假性延髓效應(pseudobulbar?affect))的III期臨床試驗中(http://www.clinicaltrials.gov)。

右美沙芬在肝中代謝。降解從O-脫甲基化和N-脫甲基化形成初級代謝產物右啡烷(dextrorphan)和3-甲氧基-嗎啡烷開始，這兩種產物分別進一步經N-脫甲基化和O-脫甲基化形成3-羥基-嗎啡烷。據信這三種代謝產物具有治療學活性。主要的代謝催化劑是細胞色素P450酶2D6(CPY2D6)，其負責右美沙芬和3-甲氧基嗎啡烷的O-脫甲基化反應。右美沙芬和右啡烷的N-脫甲基化是由相關的CPY3A家族中的酶催化。攝食數小時內，可在人類血漿和尿液中檢測到右啡烷和3-羥基嗎啡烷的結合物。

右美沙芬的濫用與其活性代謝產物右啡烷相關。歸因于右美沙芬的類PCP效應更確切說來是由右啡烷產生，且因此在人類中的濫用潛力可能可歸因于右美沙芬代謝為右啡烷。(米勒(Miller,SC)等人,癮生物學(Addict?Biol),2005,10(4):325-7；尼科爾森(Nicholson,KL)等人,精神病藥物學(伯爾)(Psychopharmacology(Berl)),1999年9月1日,146(1):49-59；潘德(Pender,ES)等人,兒科急癥醫護(Pediatr?Emerg?Care),1991,7:163-7)。一項關于右美沙芬治療精神病的作用的研究發現，強代謝者(extensive?metabolizers，EM)報導比弱代謝者(PM)高的濫用潛力，從而為右啡烷促成右美沙芬的濫用潛力提供了證據(扎維苔羅(Zawertailo?LA)等人,臨床精神藥理學雜志(J?Clin?Psychopharmacol),1998年8月,18(4):332-7)。