[發(fā)明專利]4位取代-7-氮雜吲哚的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210205860.X
• 申請(qǐng)日: 2012-06-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102746295A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝應(yīng)波;姚為建;張慶;張華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海阿達(dá)瑪斯試劑有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和醫(yī)藥領(lǐng)域，具體為一種4位取代-7-氮雜吲哚的合成方法。

背景技術(shù)

7-氮雜吲哚作為氮雜吲哚家族重要的一員，是吲哚和嘌呤的等電子體，因此以7-氮雜吲哚作為母核可以構(gòu)成很多具有生物活性的分子。

雖然7-氮雜吲哚及其衍生物在自然界中的天然存在物不如吲哚那么普遍，但因?yàn)槠渚哂刑厥獾睦砘再|(zhì)和藥物活性，引起了人們極大的興趣。尤其是4位取代的7-氮雜吲哚，如4-溴-7-氮雜吲哚、4-氯-7-氮雜吲哚及4-甲氧基-7-氮雜吲哚等，可作為中間體，用于合成具有抗癌活性或者治療免疫系統(tǒng)疾病的藥物。

目前4位取代7-氮雜吲哚的合成方法主要有兩種：（1）合成氮雜吲哚環(huán)的時(shí)候帶入取代基；（2）通過(guò)N-氧化-7-氮雜吲哚合成。

其中第二種方法因?yàn)槠浜?jiǎn)易的操作和較高的收率成為4位取代7-氮雜吲哚的主要合成法。Tetrahedron?65(2009)4814-4819，介紹了一種合成4-氯-7-氮雜吲哚的合成路線如下：

先用氧化劑2-甲基-4-氯苯氧乙酸（MCPA）合成N-氧化-7-氮雜吲哚，這種氧化劑價(jià)格比較昂貴，而且因?yàn)榫哂袕?qiáng)烈的紫外吸收，混雜在產(chǎn)物中，不易除去。第二步用三氯氧磷與N-氧化-7-氮雜吲哚反應(yīng)（不加入其他溶劑），收率偏低，在80％以下。整個(gè)路線成本較高，不易工業(yè)化。

因此，有必要改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)，提高N-氧化-7-氮雜吲哚的純度，降低制備的成本，提高產(chǎn)物的收率，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種4位取代-7-氮雜吲哚的制備方法，該方法成本較低、易于工業(yè)化。

本發(fā)明以7-氮雜吲哚為原料，以四氫呋喃或者乙二醇甲醚或丙二醇甲醚為溶劑，雙氧水為氧化劑先合成N-氧化-7-氮雜吲哚。合成的N-氧化-7-氮雜吲哚，用乙腈和三鹵氧磷POX₃（如POCl₃或POBr₃等）做為溶劑（POCl₃或POBr₃同時(shí)作為反應(yīng)物）,以DIPEA(二異丙基乙基胺，當(dāng)量為0.1～0.15)為催化劑，反應(yīng)溫度為80℃～100℃，合成4-鹵代-7-氮雜吲哚。合成的4-鹵代-7-氮雜吲哚，以DMF等作為溶劑，和醇鹽（如甲醇鈉等）反應(yīng)，溫度為110℃～130℃，反應(yīng)合成4-甲氧基-7-氮雜吲哚。

4位取代-7-氮雜吲哚的制備方法，所述4位取代7-氮雜吲哚為4-鹵代-7-氮雜吲哚或4-烷氧基-7-氮雜吲哚；其結(jié)構(gòu)如式（I）所示，R為鹵族元素或烷氧基；優(yōu)選的，R為Cl、Br或C1～C4烷氧基；

包括以下步驟：

（1）合成N-氧化-7-氮雜吲哚：7-氮雜吲哚與有機(jī)溶劑I混合，加入過(guò)氧化氫，5～15℃反應(yīng)2～5小時(shí)，得到N-氧化-7-氮雜吲哚；

7-氮雜吲哚與過(guò)氧化氫的摩爾比為1：1.1～2（優(yōu)選為1.1～1.3）；有機(jī)溶劑I為四氫呋喃、乙二醇甲醚或丙二醇甲醚；

（2）步驟（1）的N-氧化-7-氮雜吲哚進(jìn)一步取代獲得4位取代-7-氮雜吲哚。

當(dāng)R為鹵族元素時(shí)，步驟（2）包括：

（A）N-氧化-7-氮雜吲哚與有機(jī)溶劑II混合，再加入POX₃混合，80～100℃反應(yīng)20～60分鐘后滴加催化劑二異丙基乙基胺，繼續(xù)80～100℃反應(yīng)2～8小時(shí)；X為鹵族元素；有機(jī)溶劑II為乙腈或四氫呋喃。

N-氧化-7-氮雜吲哚與POX₃及二異丙基乙基胺的摩爾比為1：2～10：0.05～0.2，優(yōu)選為1：5～10：0.1～0.15；N-氧化-7-氮雜吲哚與乙腈的用量比為0.5～2mmol/ml；

（B）去除乙腈和POX₃后，-5～0℃下加入水，水與步驟（A）N-氧化-7-氮雜吲哚的用量比為1ml：0.5～2mmol；

（C）調(diào)節(jié)pH為8.5～9.5，取沉淀，得到4-鹵代-7-氮雜吲哚；

當(dāng)R為烷氧基時(shí)，包括以下步驟：

I.N-氧化-7-氮雜吲哚與有機(jī)溶劑II混合，再加入POX₃混合，80～100℃反應(yīng)20～60分鐘后滴加催化劑二異丙基乙基胺，繼續(xù)80～100℃反應(yīng)2～8小時(shí)；X為鹵族元素；有機(jī)溶劑II為乙腈或四氫呋喃。