[發(fā)明專利]一種達(dá)比加群酯新中間體及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210203996.7
• 申請(qǐng)日: 2012-06-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102850326A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒強(qiáng);王國(guó)平;侯建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海現(xiàn)代制藥股份有限公司;上海現(xiàn)代制藥海門(mén)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于口服抗凝血藥達(dá)比加群酯的化學(xué)合成方法技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

達(dá)比加群酯（Dabigatran?etexilate）是德國(guó)勃林格殷格翰公司開(kāi)發(fā)的新型口服抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國(guó)和英國(guó)上市，商品名為Pradaxa，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：?

勃林格殷格翰公司在專利WO9837075中，報(bào)道了第一條合成路線，其合成方法如下所示：?

此合成路線為線性合成，收率低，中間體及終產(chǎn)物分離純化困難，而且合成脒基的步驟使用大量鹽酸氣體，污染嚴(yán)重，對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重；?

2006年，勃林格殷格翰公司又報(bào)道了達(dá)比加群酯的另一條合成路線，如下所示：?

此合成路線總收率不高。苯并咪唑環(huán)的的合成過(guò)程中使用的縮合劑有羰基二咪唑、特戊酰氯、丙烷磷酸酐，其中羰基二咪唑和丙烷磷酸酐價(jià)格貴，特戊酰氯有惡臭，都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種制備達(dá)比加群酯的新中間體及其制備方法。?

本發(fā)明的另一目的在于提供利用上述新中間體制備達(dá)比加群酯的方法，以至于能夠高收率低成本的合成達(dá)比加群酯，克服以上合成路線的不足。?

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：?

如下式的新化合物4：?

所說(shuō)的新化合物4的制備方法，其包括如下步驟：?

a)式2化合物與式3化合物于溶劑中催化反應(yīng)得到式4化合物：?

所用的溶劑包括醇類，烷烴，芳烴，酯類，醚類等。優(yōu)選為醇類，選自乙醇、甲醇、異丙醇。所用的催化劑，包括路質(zhì)子酸與路易斯酸，包括質(zhì)子酸、路易斯酸與銨鹽，如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、二氯化錫、四氯化錫、溴化銨、氯化銨等。反應(yīng)的溫度為25℃到使用溶劑的回流溫度，一般在25-100℃。?

所說(shuō)的新化合物4的制備方法，還可以采用如下的步驟：?

將式2化合物與式5化合物于溶劑中催化反應(yīng)得到式6化合物，式6化合物催化氫化脫除芐基得式4化合物：?

以上得到式6化合物的反應(yīng)，所用的催化劑，包括質(zhì)子酸、路易斯酸與銨鹽，如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、二氯化錫、四氯化錫、溴化銨、氯化銨等。所用的溶劑包括醇類、烷烴、芳烴、酯類和醚類；優(yōu)選為醇類，如乙醇、甲醇或異丙醇等。反應(yīng)溫度為25℃到使用溶劑的回流溫度，一般在25-100℃。?

以上由式6制備式4的反應(yīng)，直接在制備式6的反應(yīng)液中，直接加入鈀-碳催化劑，通氫氣脫出芐基得到。?

式4化合物作為制備達(dá)比加群酯的新中間體的應(yīng)用。其具體方法包括如下步驟：?

（1）式4化合物與磺酰氯反應(yīng)得式7化合物：?

（2）在堿性條件下，式7化合物與式8化合物縮合得到式1目標(biāo)化合物：?

其中Hex代表正己基。?

上述的步驟（1）中，R代表烷基或芳基；所說(shuō)的烷基優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的烷基，最優(yōu)選甲基或乙基，所說(shuō)的芳基優(yōu)選苯基、對(duì)甲基苯基，對(duì)硝基苯基等，最優(yōu)選的是苯基或?qū)妆交?

上述的步驟（2）中使用的堿包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿，有機(jī)堿選自三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶；無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鈉。?

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明專利提供的新化合物4，其本身制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和。利用式4化合物，通過(guò)二步反應(yīng)就可以高收率的得到目標(biāo)化合物達(dá)比加群酯，相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明專利的制備方法采用的試劑價(jià)格便宜，各步反應(yīng)時(shí)間短，收率高，條件溫和，中間體純化方便，是一種高收率低成本制備達(dá)比加群酯的好方法。?

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。?

實(shí)施例1：式4化合物的制備（法1）?

將式3化合物4.3g（0.0292mol）、式2化合物5.0g（0.0146mol）、0.5g氯化銨，乙醇30ml在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至65-70℃攪拌反應(yīng)兩小時(shí)，蒸除溶劑，加入二氯甲烷100ml，水100ml×2洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾蒸干，加入乙酸乙酯30ml，攪拌析出固體，過(guò)濾，烘干得4.8g產(chǎn)物，產(chǎn)率86.0％。?

熔點(diǎn)：140-143℃ESI-MS(m):383[M+H]⁺

實(shí)施例2：式4化合物的制備（法2）?