[發明專利]一種4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法

無效

• 申請號: 201210203451.6
• 申請日: 2012-06-20
• 公開（公告）號: CN102731427A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 毛羽;丁炬平;張仁延;余強
• 申請（專利權）人: 盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07D263/34
• 分類號: C07D263/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成工藝方法的探索，屬醫藥，化工技術領域。

背景技術

4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑是一種淡黃色液體，是重要的醫藥中間體。

4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑是一種重要的醫藥中間體，目前并無一種較好的工藝來進行合成，故進行了多次路線的探索實踐，具有重要的實際參考價值。

發明內容

本專利通過對三條線路的探索實踐，最終得到了合成4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成工藝。初步探索線路是采用以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料，與磺酰氯反應，得到2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，然后與甲酰胺反應，目的是要得到4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑，然而經核磁和液相色譜-質譜聯用進行判定后，并不是所要目標產物。再次探索線路是采用以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料，與磺酰氯反應，得到2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，然后與脲反應，目的是要得到2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑，然后脫氨基，得到4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑，然而經核磁和液相色譜-質譜聯用進行判定后，并不是所要目標產物，而是將氨基轉變成了羥基，即得到了2-羥基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑。最后探索線路是采用以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料，與磺酰氯反應，得到2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，然后與脲反應，得到2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑，然后重氮化反應，得到4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑。

本發明所述4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，是采用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料，在低溫干燥條件下與磺酰氯反應，反應12小時后，用旋轉蒸發儀將反應體系中的磺酰氯及反應生成的二氧化硫和氯化氫蒸掉后，得到粗品2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯與脲以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，120度反應12小時，冷卻至室溫后，倒入冰水中，有固體析出，過濾干燥后，得2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑，2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑在與亞硝酸異戊酯以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，一定溫度反應12小時，冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯溶解，然后加入水，分離有機層，干燥旋干，過柱純化得純品4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑。

上述4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于：所述以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料與磺酰氯反應，不單是磺酰氯，液溴也可以完成此4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成過程。

上述4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于：所述2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯與化合物尿素，在120度反應12小時，從而合成2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑。

上述4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于：所述一定溫度是指，2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑在與亞硝酸異戊酯反應時的溫度范圍為50~120度。

上述4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法，其特征在于：所述4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的合成方法制得：取10g?4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯冰鹽浴冷卻后，滴加7.4g磺酰氯，攪拌反應過夜，經HPLC檢測，原料反應完全后，蒸掉二氧化硫和氯化氫氣體及過量磺酰氯后，得11.6g粗品2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，11.6g?2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯溶解于100mL，與7.8g脲在120度條件下，反應12小時，反應完成冷卻到室溫后，將反應液倒入100mL冰水中，有固休析出，過濾干燥后，得9g2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑，9g?2-氨基-4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑溶解于40mLN,N-二甲基甲酰胺后，與6g亞硝酸異戊酯在80~90度條件下，反應12小時，反應完成后，冷卻至室溫后，加入40mL乙酸乙酯溶解，然后再加入50mL水，分離有機層，干燥旋干，純化得1.7g?4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑。

上述以4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，脲，亞硝酸異戊酯和磺酰氯等為原料合成4-（三氟甲基）-5-甲酸乙酯噁唑的化學反應及反應式如下：

（1）4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯與磺酰氯的反應方程式為：

（2）反應完成，粗品2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯與脲的反應方程式為：