[發(fā)明專利]四種喜樹堿-甾體新綴合物的合成及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210203105.8
• 申請日: 2012-06-19
• 公開（公告）號: CN102746360A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設計）人: 申利群;黃素玉;唐勇;吳愛群;雷福厚
• 申請（專利權）人: 廣西民族大學
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J73/00;A61K31/4745;A61K47/48;A61P35/00
• 代理公司: 廣西南寧公平專利事務所有限責任公司 45104
• 代理人: 王素娥

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體是四種喜樹堿-甾體新綴合物的合成及其應用。

背景技術

喜樹堿（Campothecin，簡稱CPT)）1966年由Wani和Wall從中國產(chǎn)喜樹(Camptotheca?acuminate)?中分離得到的生物堿(J.Am.Chem.Soc.,?1966,88,?3888-3890)。喜樹堿分子式是一個五元環(huán)駢列的結(jié)構，其中A和B環(huán)是喹啉環(huán)，C環(huán)是一個吡咯環(huán)，D環(huán)是一個共軛吡啶環(huán)，E環(huán)是一個具有S構型手性中心(C20)的α-羥基六元內(nèi)酯。其中，ABCD環(huán)為一個巨大的共軛體系，成平面結(jié)構。動物試驗顯示喜樹堿具有抗腫瘤活性，但由于具有很強的膀胱毒性、水溶性差及生物利用度低，因而限制了它的應用。20世紀?80年代后期的研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿抗腫瘤活性是通過作用于拓撲異構酶Ι?(Topo?Ι)抑制?DNA的復制和轉(zhuǎn)錄，從而使喜樹堿的研究進入了一個全新的階段?(?Ann?N?Y?Acad?Sci,?2000,?922?(1)?:?1-10)。研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿分子中?E?環(huán)內(nèi)酯環(huán)在體內(nèi)的穩(wěn)定結(jié)構與其抗腫瘤活性有著密切的聯(lián)系。喜樹堿分子E環(huán)20位羥基和其鄰位的酯羰基形成分子內(nèi)氫鍵，使得容易開環(huán)破壞E環(huán)的完整性。因此針對?CPT的?E?環(huán)結(jié)構,?若對喜樹堿的?20-位羥基酯化,??勢必消除喜樹堿分子內(nèi)氫鍵,?提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，從而提高其活性和降低毒性?(有機化學,?2009,?29(5):?724-729)。

甾體化合物是動植物中廣泛存在并在生命過程中起重要作用的一類天然產(chǎn)物。甾體化合物具有親脂性、細胞膜的親和能力和對某些甾體受體的親和性等特性，使得很多藥物化學家合成了大量甾體-藥物的綴合物，這些綴合物能夠提高跨膜滲透能力使藥物有效地引向作用靶點，從而顯著提高藥物的效用。Kim研究小組利用去氧膽酸和鵝去氧膽酸，合成了膽甾酸-β-氨基酸酯綴合物，發(fā)現(xiàn)它們可以激發(fā)不同的激酶和轉(zhuǎn)錄因子，從而有效地誘導細胞凋亡，對乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌等多種癌癥細胞具有良好的抑制活性?(化學進展,?2007,?19(12):?1883-1895)。

本發(fā)明設計、合成了喜樹堿的20-位羥基分別和甾體酸酯化得到喜樹堿-甾體新的綴合物,該類化合物與人肝癌細胞HepG2?作用，進行體外活性測試，其中一些化合物具有很好的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供是四種喜樹堿-甾體新綴合物的合成及其應用。

本發(fā)明解決上述技術問題的技術方案如下：

1.?四種喜樹堿-甾體新綴合物：

1）第一種喜樹堿-甾體新綴合物，名稱為20(S)-O-3β-羥基-5-雄甾烯-17β-酰基喜樹堿，簡稱?CPT-1，

其化學結(jié)構如下：

，????R₁的結(jié)構：；

2）第二種喜樹堿-甾體新綴合物，名稱為20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-酰基喜樹堿，簡稱?CPT-2，?

其化學結(jié)構如下：

，????R₁的結(jié)構：；

3）第三種喜樹堿-甾體新綴合物，名稱為20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜樹堿?，簡稱?CPT-3，

其化學結(jié)構如下：

，????R₁的結(jié)構：；

4）第四種喜樹堿-甾體新綴合物，名稱為20(S)-O-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-酰基喜樹堿，簡稱?CPT-4，

其化學結(jié)構如下：

，????R₁的結(jié)構：。

2.?20(S)-O-3β-羥基-5-雄甾烯-17β-酰基喜樹堿?(CPT-1)的合成是以喜樹堿和一系列甾體酸為原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜樹堿-甾體新綴合物?I，具體的合成方法按下列路線進行，該路線采用常規(guī)的有機合成反應：

具體是：將喜樹堿、3β-羥基-5-雄甾烯-17β-羧酸、EDC?HCl、DMAP按摩爾比為：1∶3∶3.6∶6在無水二氯甲烷中，氬氣保護室溫攪拌反應，TLC監(jiān)控反應完后，有機層洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮有機層，濃縮剩余物加壓柱層析得到20(S)-O-3β-羥基-5-雄甾烯-17β-酰基喜樹堿。