[發明專利]環-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制備方法

有效

• 申請號: 201210202904.3
• 申請日: 2012-06-19
• 公開（公告）號: CN102702296A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 李建兵;馮艾平;張興亮
• 申請（專利權）人: 山東誠創醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07J21/00
• 分類號: C07J21/00
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 宋永麗

技術領域

本發明涉及醋酸烏利司他關鍵中間體環-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的制備方法。

背景技術

醋酸烏利司他最初由美國的RES?TRIANGLE?INST?研發，后來授權于France的?HRA??Pharma公司研發，HRA??Pharma公司的本品于2009.3.16日通過歐盟授權。英文名稱Uliprisnil?acetate，又名CDB2914，是一種選擇性孕激素受體調節劑。歐洲藥局已經批準該品種用于無保護性交或避孕失敗后的120小時內的緊急避孕，該品種在10月的第一個星期已經率先在法國上市，然后在比利時、西班牙、意大利及北歐國家上市。2010.6.1FDA核準上市，我國尚未上市。醋酸烏利司他另一個適應癥子宮內膜異位癥已于2012.3.23在歐盟批準上市。醋酸烏利司他在臨床上被認為具有一定潛力，應用廣泛，包括緊急和日常的避孕，子宮內膜異位，子宮纖維瘤，功能障礙性子宮出血和癌癥。

作為醋酸烏利司他的關鍵中間體環-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的產品質量、成本關系到醋酸烏利司他的用藥安全、用藥成本。經過大量實驗研究，本技術提供一鍋法制備環-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮，可以大大簡化操作，提高收率、降低成本，便于工業化生產，能夠滿足用藥安全及降低患者用藥成本。

目前合成環-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的主要方法有：

路線一：

該方法中間體經純化析晶后進行下步反應，總收率為46.3%。操作繁瑣，總收率較低。（參考文獻CN101466723A）

路線二：

路線三：

以17α-羥基-17β-氰基-縮酮原料，經羥基保護、水解、縮酮保護得到化合物Ⅰ，收率較低，使用劇毒物氰化鉀（參考文獻Sdarticle）。

發明內容

本發明提供制備醋酸烏利司他關鍵中間體環-3,20-雙(1,2-亞乙基縮醛)-17α-羥基-17β-乙酰基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮的一鍋法制備新方法，該方法簡化工藝操作、大幅度提升產品收率及產品質量。