[發(fā)明專利]含有達(dá)格列嗪丙二醇水合物的藥物制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210201489.X
• 申請(qǐng)日: 2008-03-21
• 公開（公告）號(hào): CN102743340A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·S·賓德拉;M·V·戴利;P·V·帕拉布;J·M·帕特爾;陶莉;R·W·特瓦尼;N·瓦特薩拉;吳詠梅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 百時(shí)美施貴寶公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/70;A61K45/00;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04;A61P9/10;A61P9/12;A61P27/12;A61P25/00;A61P17/02
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;李炳愛

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年3月21日、申請(qǐng)?zhí)枮?00880016902.7、發(fā)明名稱為“含有達(dá)格列嗪丙二醇水合物的藥物制劑”的中國(guó)國(guó)家申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)對(duì)2007年3月22日提交的系列號(hào)為60/896,286的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)要求優(yōu)先權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供速釋藥物制劑，其包括含有鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑達(dá)格列嗪(dapaglilozin)或其丙二醇水合物的片劑或膠囊制劑。

背景技術(shù)

全世界有至少1億7千1百萬人患有II型糖尿病(NIDDM)，該疾病的特征是：由于肝臟葡萄糖過度產(chǎn)生和外周胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖。高血糖被認(rèn)為是發(fā)展糖尿病并發(fā)癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，并且可能直接導(dǎo)致晚期NIDDM中所見到的胰島素分泌損害。因此，NIDDM患者的血漿葡萄糖水平的一貫控制能夠抵消晚期疾病中所見到的糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展和β細(xì)胞衰竭。血漿葡萄糖正常在腎臟的腎小球中被過濾，并且在近端小管處被主動(dòng)重吸收。SGLT2似乎是負(fù)責(zé)在該部位重吸收葡萄糖的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。預(yù)期腎臟中鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2的選擇性抑制劑通過增強(qiáng)尿中葡萄糖的排泄而使血漿葡萄糖水平正?；?，從而改善胰島素敏感性以及延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。

美國(guó)專利No.6,515,117(其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文)公開了一種口服活性SGLT2抑制劑-結(jié)構(gòu)(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物(下文稱為達(dá)格列嗪)：

2007年6月28日提交的系列號(hào)為11/765,481的美國(guó)申請(qǐng)(作為US2008-0004336A1公布)公開了達(dá)格列嗪的(S)-丙二醇((S)-PG)水合物形式和(R)-丙二醇((R)-PG)水合物形式。(S)-丙二醇水合物被稱為SC-3形式并且具有如(Ia)所示的結(jié)構(gòu)。

(R)-丙二醇水合物被稱為SD-3形式并且具有如(Ib)所示的結(jié)構(gòu)。

2007年6月28日提交的作為US2008-0004336A1公布的系列號(hào)為11/765,481的美國(guó)申請(qǐng)(其公開內(nèi)容通過引用全文并入本文)提供了制備達(dá)格列嗪的(S)-PG水合物和(R)-PG水合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本發(fā)明，提供了設(shè)計(jì)用于速釋、可為膠囊制劑或片劑制劑形式的口服用藥物制劑，其包含具有結(jié)構(gòu)(I)的達(dá)格列嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、混合溶劑合物或復(fù)合物作為藥物(公開于美國(guó)專利No.6,515,117中，其通過引用全文并入本文)和其藥學(xué)上可接受的載體：

在一個(gè)實(shí)施方案中，達(dá)格列嗪是如化合物(Ia)所示的其(S)-丙二醇((S)-PG)水合物(SC-3)形式：

化合物Ia

化合物Ia的制備公開在2007年6月28日提交的系列號(hào)為11/765,481，公開號(hào)為2008-0004336A1的美國(guó)申請(qǐng)和2006年6月28日提交的臨時(shí)申請(qǐng)No.60/817,118中，二者的公開內(nèi)容通過引用全文并入本文。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，達(dá)格列嗪是如化合物(Ib)所示的其(R)-丙二醇((R)-PG)水合物(SD-3)形式：

化合物Ib

化合物Ib的制備公開在2007年6月28日提交的系列號(hào)為11/765,481、公開號(hào)為2008-0004336A1的美國(guó)申請(qǐng)和2006年6月28日提交的臨時(shí)申請(qǐng)No.60/817,118中，二者的公開內(nèi)容通過引用全文并入本文。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的速釋藥物制劑為用于填充到膠囊中或形成片劑的原料顆粒(stock?granulation)形式(例如顆粒、珠粒(bead)和/或微粒(beadlets))，其包含：

a)達(dá)格列嗪或達(dá)格列嗪丙二醇水合物；

b)一種或多種填充劑；

c)任選的一種或多種粘合劑；

d)任選的一種或多種崩解劑；

e)任選的一種或多種助流劑和/或抗粘著劑；

f)任選的一種或多種潤(rùn)滑劑。