[發明專利]一種釕金屬配合物的合成方法

有效

• 申請號: 201210201202.3
• 申請日: 2012-06-18
• 公開（公告）號: CN102731577A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 黃宏靚;劉云軍;梁振華;林敢建
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 蔣康銘

技術領域

本發明涉及一種釕金屬配合物的合成方法。

背景技術

惡性腫瘤是危害人類最嚴重的疾病之一，其致死率居各項疾病的第一位，目前仍呈上升趨勢。化療是治療腫瘤的重要手段。尋找高效的抗腫瘤藥物是藥物研發一個最活躍的領域。60年代末，隨著順鉑(Ⅱ)抗癌作用的發現及臨床應用，開始了金屬鉑配合物作為抗腫瘤藥物的研究。但是鉑類藥物的抗腫瘤譜比較窄，而且在治療過程中會產生明顯毒副作用及腫瘤產生抗藥性。目前很多研究者轉向對非鉑類過渡金屬（如釕?、鎵?、金）的抗腫瘤研究，釕及其配合物在抗腫瘤研究中顯示了高效、低毒。國際上普遍認為:釕和釕的配合物屬于低毒性，容易吸收并在體內很快排泄，將成為最有前途的抗腫瘤藥物之一。釕配合物和其他金屬抗腫瘤藥物相比，具有更高的活性和更小的毒副作用，具有廣闊的發展前景，是一種潛在的抗腫瘤藥物。1999?年至今以來，有兩種釕配合物分別是NAMI-A和KP1019先后進入臨床試驗階段。

釕配合物主要是單核配合物，主要有氨（亞胺）類、多吡啶類?、乙二胺四乙酸類、二甲亞砜類等4類。現在，研究者進一步拓寬配體的種類，設計其它新配體的單核或多核配合物。我們主要設計和合成多吡啶類配合物，并進行抗腫瘤活性篩選。已經篩選到較強抗腫瘤活性的新型釕金屬配合物。其應用開發具有廣闊的前景。

發明內容

本發明的目的是提供一種釕金屬配合物的合成方法。

本發明所采取的技術方案是：

一種釕金屬配合物的合成方法，包括以下步驟：

1）將鄰菲啰啉二酮和1,2-二氨-4-硝基苯在溶劑存在下進行縮合脫水反應，得到產物后進行純化；

2）在催化劑、溶劑存在的情況下，用還原劑將步驟1）所得產物結構上的硝基還原為胺基，將所得產物分離干燥；

3）將cis-[Ru(dmp)₂Cl₂]·2H₂O與步驟2）得到的產物混合在溶劑中，回流反應2-4小時，冷卻至室溫，減壓除溶劑，加水、加高氯酸鈉，得到沉淀、過濾，將沉淀洗滌干燥并用乙腈溶解，用中性氧化鋁裝柱，上樣，再用淋洗劑進行洗脫，收集紅色組分，除去溶劑得到產物。

步驟1）中，鄰菲啰啉二酮、1,2-二氨-4-硝基苯、溶劑三者的用量比為1mmol:1mmol:70-90ml。

步驟2）中，所用催化劑為鈀碳。

步驟2）中，所用還原劑為水合肼。

步驟2）中，溶劑與步驟1）中的鄰菲啰啉二酮的用量比為500-700ml:1mmol。

步驟2）中，水合肼用量與步驟1）中的鄰菲啰啉二酮的用量比為20-30ml:1mmol。

步驟3）中，cis-[Ru(dmp)₂Cl₂]·2H₂O、步驟2）得到的產物、溶劑三者的用量比為1mmol:(1-1.5)mmol:130-150ml。

步驟3）中，所述溶劑為乙二醇或丙二醇。

所述的淋洗劑為甲苯與乙腈體積比為1:?3的混合物。

本發明的有益效果是：本發明合成的化合物對A549（人肺癌上皮細胞）和SKBR-3（人乳腺癌細胞）的增殖具有很強的抑制作用，其具有成為抗腫瘤的治療藥物的前景。

附圖說明

圖1為配合物對細胞A549和SKBR-3細胞增殖的抑制作用圖。

圖2為對照組的熒光染色檢測細胞凋亡圖。

圖3為實驗組的熒光染色檢測細胞凋亡圖。

下面結合具體實施例對本發明做進一步的說明：

實施例1：

本實驗合成adppz配體

配體adppz的制法：將0.5mmol鄰菲啰啉二酮，0.5mmol的1,2-二氨-4-硝基苯在40ml乙醇中回流4h（反應溫度為80-85℃），冷卻至室溫，抽濾，用水洗滌，得黃色固體，真空干燥。