[發(fā)明專利]一種厄洛替尼的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210199992.6
• 申請(qǐng)日: 2012-06-18
• 公開（公告）號(hào): CN102827087A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫健;晏燕;王超
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所
• 主分類號(hào): C07D239/94
• 分類號(hào): C07D239/94
• 代理公司: 成都賽恩斯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51212
• 代理人: 張帆;肖國(guó)華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其鹽酸鹽的合成方法。

背景技術(shù)

鹽酸厄洛替尼（Erlotinib?Hydrochloride），又名特羅凱（Tarceva），作為一種治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，Non-Small-Cell?Lung?Cancer）的新型藥物，是首個(gè)選擇性作用于表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶的抑制劑，多項(xiàng)臨床研究表明其療效確切，毒副作用小，可以顯著地提高病人的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，并且在晚期胰腺癌、頭頸部惡性腫瘤的治療中均顯現(xiàn)了一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

鹽酸厄洛替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

關(guān)于鹽酸厄洛替尼的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道很多，但歸結(jié)起來(lái)不外乎兩種策略：一種是如專利US?5747498、CN1860105A、WO2011076813A1、WO2007006091、CN101735157A等報(bào)道的通過(guò)4-取代喹唑啉與芳香胺發(fā)生親核取代得到厄洛替尼（Scheme?1），另一種是如Organic?Process?Research&Development?2007,11,813-816報(bào)道的通過(guò)Dimroth重排合成厄洛替尼（Scheme?2）。

其中R是羥基、芐氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一條全新的N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其鹽酸鹽的合成方法。該方法包括重要的中間體化合物6,7-二取代喹唑啉-4-胺II，且該方法操作簡(jiǎn)便，條件溫和，收率高，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

本發(fā)明的目的是通過(guò)下述具體技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：

A.4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I與醋酸甲脒或甲酰胺發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到6,7-二取代喹唑啉-4-胺II；

B.6,7-二取代喹唑啉-4-胺II與間氟苯甲醛或保護(hù)的間鹵苯甲醛反應(yīng)，得到重要中間體化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III；

C.N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III在酸性條件下脫縮醛保護(hù)基和叔丁氧羰基，或在催化氫化作用下脫芐基得到N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉IV；

D.用Bestmann?Ohira試劑或Wittig試劑將化合物IV的甲?；D(zhuǎn)化成炔基，得到厄洛替尼或厄洛替尼的前體化合物V；

E.若厄洛替尼的前體化合物V的6,7-取代基是羥基或保護(hù)的羥基，還需通過(guò)進(jìn)一步反應(yīng)完成甲氧基乙基化，以合成厄洛替尼或鹽酸厄洛替尼。

上述制備方法中所涉及到的具體化合物結(jié)構(gòu)及合成路線如下：

其中R₁是羥基、芐氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基；R₂是氫、芐基或叔丁氧羰基；R₃是甲?；虮Ｗo(hù)的甲?；?。

進(jìn)一步地，步驟A按下述方法進(jìn)行：在常壓、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，1.0~6.0eq醋酸甲脒與4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I在乙二醇甲醚中于室溫至回流條件下反應(yīng)關(guān)環(huán)，反應(yīng)完全后，過(guò)濾，旋干濾液得到6,7-二取代喹唑啉-4-胺II，也可以與甲酰胺在170~280℃下或在微波輔助下發(fā)生關(guān)環(huán)。

步驟B是6,7-二取代喹唑啉-4-胺II在金屬催化劑與堿共同作用下與保護(hù)的間鹵苯甲醛發(fā)生的偶聯(lián)反應(yīng)得到R₃是保護(hù)的甲?；闹虚g體化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III或在堿的作用下與間氟苯甲醛發(fā)生芳香親核取代反應(yīng)—S_NAr，得到R₃是甲?；闹虚g體化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

更進(jìn)一步地，其中步驟B中偶聯(lián)反應(yīng)是按下述方法進(jìn)行：在常壓、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將保護(hù)的間鹵苯甲醛與6,7-二取代喹唑啉-4-胺II溶解在溶劑中，在金屬、配體和堿的作用下在25~150℃反應(yīng)5~24h，反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去不溶物，濾液旋干即得到中間體化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

其中所述的溶劑為乙二醇二甲醚、甲苯或四氫呋喃。