[發明專利]一種厄洛替尼的合成方法

有效

• 申請號: 201210199992.6
• 申請日: 2012-06-18
• 公開（公告）號: CN102827087A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 孫健;晏燕;王超
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 成都賽恩斯知識產權代理事務所(普通合伙) 51212
• 代理人: 張帆;肖國華

1.一種合成厄洛替尼或厄洛替尼的前體化合物V的方法，其特征在于所述方法是通過下式所示的中間體化合物II來合成的，

其中R₁為羥基、芐氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基，R₂為氫、芐基或叔丁氧羰基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，該方法包括中間體化合物II與保護的間鹵苯甲醛發生偶聯反應得到R₃是保護的甲酰基的中間體化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III；或在堿的作用下與間氟苯甲醛發生芳香親核取代反應—SNAr，得到R₃是甲酰基的中間體化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III，

其中涉及的化合物III的結構為：

其中R₁、R₂如權利要求1中所定義；R₃是甲酰基或保護的甲酰基。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，偶聯反應是在金屬催化劑和堿的共同作用下進行的。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，金屬催化劑為醋酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀或氯化鈀中的一種或幾種與配體1,1'-雙二苯基膦二茂鐵、2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘或4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽中的一種或幾種形成的絡合物；堿為碳酸鉀、叔丁醇鉀或甲醇鈉。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，偶聯反應是按下述方法進行：在常壓、氮氣保護下，將保護的間鹵苯甲醛與6,7-二取代喹唑啉-4-胺II溶解在溶劑中，在金屬、配體和堿的作用下在25~150℃反應5~24h，反應完全后，過濾除去不溶物，濾液旋干即得到中間體化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，金屬與中間體化合物II的摩爾比為0.001:1~0.1:1，配體與中間體化合物II的摩爾比為0.01:1~0.5:1，堿與中間體化合物II的摩爾比為1:1~10:1。

7.根據權利要求2-6中任一項所述的方法，其特征在于，偶聯反應是在反應溶劑為乙二醇二甲醚、甲苯或四氫呋喃中進行的。

8.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，芳香親核取代反應是在碳酸銫、碳酸鉀、醋酸鈉或三乙胺中的一種或幾種堿的作用下進行的。

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，堿與中間體化合物II的摩爾比為2:1~10:1，反應溫度為50~120℃，反應溶劑為甲苯或二甲基甲酰胺。

10.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，中間體化合物II是通過化合物I與甲酰胺或醋酸甲脒反應合成的，

其中R₁與權利要求1中的定義相同。